Fettgewebe als endokrines Organ

April 2013

Als hoch­kom­plexes endo­krines Organ nimmt das Fett­gewebe eine zen­trale Rolle in der Phy­sio­logie des gesunden und kranken Men­schen ein. Es orches­triert das Zusam­men­spiel ver­schie­denster Zell­typen innerhalb des Gewebes und trägt damit zur Steuerung des Gesamt­or­ga­nismus bei. Das Fett­gewebe regu­liert durch Adi­pokine nicht nur den Stoff­wechsel, sondern auch eine Vielzahl anderer Pro­zesse wie Appetit und Ent­zündung. Bei der Adi­po­sitas begünstigt es, oft ver­mittelt durch pro-​inflammatorische Boten­stoffe, die ver­stärkte Athe­ro­genese und das Tumorwachstum.

 

Thomas Stulnig

Die Zeit, in der man das Fett­gewebe als eine Ansammlung von Fett­zellen gesehen hat, die einfach nur Fett spei­chern, ist lange vorbei. Adi­po­zyten reagieren nicht nur auf meta­bo­lische und endo­krine Reize mit Lipo­genese (Fett­aufbau) und Lipolyse (Fett­abbau), sondern sezer­nieren auch selbst nicht nur meta­bo­lisch rele­vante Sub­stanzen wie Fett­säuren, sondern auch Pep­tid­hormone, Zytokine und hor­monell wirksame Lipidmo­leküle. Darüber hinaus besteht das Fett­gewebe nicht nur aus Fett­zellen, sondern enthält auch Präa­di­po­zyten, Fibro­blasten, Makro­phagen, T‑Zellen, Endo­thel­zellen und andere Zell­typen, die eben­falls hor­monell aktive Sub­stanzen pro­du­zieren. Diese Hormone wirken nicht nur auto- und parakrin, sondern werden über das Blut auch zu anderen Organen trans­por­tiert, um dort den Stoff­wechsel, ins­be­sondere die Insu­lin­sen­si­ti­vität, zu regu­lieren. Damit übt das Fett­gewebe eine wichtige endo­krine Funktion für den gesamten Körper aus.

Das Fett­gewebe kann nicht unbe­grenzt Fett spei­chern. Durch die sezer­nierten Hormone kom­mu­ni­ziert das Fett­gewebe seinen Ernäh­rungs­zu­stand an die übrigen Organe, die mit der Auf­nahme und dem Ver­brauch von Energie befasst sind [1]. Durch die Adi­pokine kann das Fett­gewebe Vor­gänge in der Leber, dem Ske­lett­muskel, aber auch dem Zen­tral­ner­ven­system kontrollieren.

Das Fett­gewebe ist kein abge­grenztes Organ, sondern auf viele Stellen im Körper ver­teilt. Von meta­bo­li­scher Seite ist die Unter­scheidung zwi­schen intraab­do­minell gele­genem vis­ze­ralem Fett­gewebe und unter der Haut gele­genem sub­ku­tanem Fett­gewebe von beson­derer Bedeutung [2]. Aber auch peri­vasku­läres Fett­gewebe und solches an bestimmten Organen sind für die ungüns­tigen Folgen der Adi­po­sitas, nämlich das erhöhte Risiko für Herz-​Kreislauf- und Krebs­er­kran­kungen mitverantwortlich.

Adipokine: die Fettgewebshormone

Beginnend mit der Ent­de­ckung des Leptins [3] wurde die endo­krine Funktion des Fett­ge­webes in den Mit­tel­punkt der For­schung gerückt. Ange­sichts der Epi­demie der Adi­po­sitas ist die regu­la­to­rische Funktion, die das Fett­gewebe auf das Hunger- und Sät­ti­gungs­gefühl und die Insu­lin­wirkung im gesamten Körper ausübt, von ent­schei­dender Bedeutung. Die Hormone des Fett­ge­webes, Adi­pokine genannt, ver­mitteln diese Wirkungen.

Adi­pokine werden von Adi­po­zyten und Nicht-​Adipozyten pro­du­ziert. Nur ein­zelne Adi­pokine werden aus­schließlich von Adi­po­zyten expri­miert. Dazu gehört ins­be­sondere Adi­po­nektin, das nur bei mas­siver Fett­ak­ku­mu­lation in der Leber auch dort expri­miert wird [4]. Andere, typi­scher­weise von Adi­po­zyten sezer­nierte Hormone wie Leptin und Adipsin sind weniger spe­zi­fisch für Adi­po­zyten [1]. Die über­wie­gende Mehrzahl der Adi­pokine wird nicht nur von Adi­po­zyten, sondern von einer Reihe ver­schie­dener Zell­typen pro­du­ziert. Dazu gehören Resistin, Omentin, Visfatin.

Bei der Adi­po­sitas und der damit ein­her­ge­henden Fett­ge­webs­ent­zündung sezer­niert das Fett­gewebe darüber hinaus eine große Anzahl von ent­zünd­lichen Zyto­kinen und Che­mo­kinen, die im Wesent­lichen Ent­zün­dungs­me­dia­toren dar­stellen und kei­neswegs gewebs­spe­zi­fisch sind. Die ent­zünd­lichen Zytokine ent­stammen in erster Linie den ein­ge­wan­derten Ent­zün­dungs­zellen, allen voran den Makro­phagen, aber auch T‑Zellen, Präa­di­po­zyten und Endo­thel­zellen. Da die Ent­zün­dungs­re­aktion bei Adi­po­sitas ihren Ausgang vom Fett­gewebe nimmt und für die Ent­wicklung des Typ 2 Dia­betes und kar­dio­vasku­lärer Erkran­kungen bei Adi­po­sitas wesentlich mit­ver­ant­wortlich ist, sind die ent­zünd­lichen Zytokine und Che­mokine zuletzt auch in den Mit­tel­punkt der phar­ma­zeu­ti­schen For­schung gerückt. Exem­pla­risch für Adipozyten-​sezernierte Adi­pokine werden im Fol­genden Adi­po­nektin und Leptin kurz besprochen.

Adi­po­nektin, der Pro­totyp des Adipozyten-​spezifischen Hormons, ver­bessert die Insu­lin­sen­si­ti­vität und ist anti-​entzündlich, indem es mit der Akti­vierung des zen­tralen pro-​entzündlichen Tran­skrip­ti­ons­faktors NF-​κB und der Wirkung von Tumor Nekrose Faktor α (TNFα) inter­fe­riert. Dem­entspre­chend kor­re­lieren Adiponektin-​Plasmaspiegel negativ mit Adi­po­sitas, Insu­lin­re­sistenz, Typ 2 Dia­betes und Herz-​Kreislauf-​Erkrankungen [5].

Adi­po­nektin zir­ku­liert im Plasma als Trimer oder höhere Mul­timere, wobei die hoch­mo­le­kulare Form die bio­lo­gi­schen Wir­kungen ent­faltet [6]. Adi­po­sitas und Typ 2 Dia­betes ver­mindern die Plas­ma­kon­zen­tra­tionen von Adi­po­nektin, während Gewichts­ab­nahme die Kon­zen­tration erhöht [7]. Die Insulin-​sensitivierende Wirkung von Adi­po­nektin beruht auf einer erhöhten Akti­vität der AMP-​aktivierten Protein-​Kinase (AMPK), welche besonders durch Adiponektin-​Rezeptor AdipoR1 ver­mittelt wird [8]. Darüber hinaus ver­mindert Adi­po­nektin durch zen­tral­nervöse Wir­kungen das Kör­per­ge­wicht durch erhöhten Ener­gie­ver­brauch [9].

Leptin wird außer von Adi­po­zyten auch von anderen Zellen aus dem Gastro­in­tes­ti­nal­trakt und dem Ske­lett­muskel pro­du­ziert [10]. Leptin-​Plasmakonzentrationen kor­re­lieren mit dem Ausmaß der Ener­gie­speicher und steigen daher mit dem Kör­per­ge­wicht an. Besonders hyper­trophe Adi­po­zyten pro­du­zieren Leptin, sodass der Anstieg bei Adi­po­sitas über­pro­por­tional groß ist. Die Pro­duktion von Leptin wird auch von ent­zünd­lichen Zyto­kinen sti­mu­liert. Leptin redu­ziert im Zen­tral­ner­ven­system den Appetit z.T. durch Hemmung appe­tit­för­dernder Hormone, ver­stärkt Ener­gie­ver­brauch und Fet­toxi­dation und ver­mindert dadurch das Kör­per­ge­wicht. Leptin hat aber auch Wir­kungen außerhalb des ZNS und sti­mu­liert z.B. die AMPK im Ske­lett­muskel. Bei Adi­po­sitas besteht bei erhöhten Plas­ma­kon­zen­tra­tionen eine Leptin-​Resistenz, die eine Gewichts­ab­nahme verhindert.

Eine Reihe von ent­zünd­lichen Adi­po­kinen bringen die Aus­wir­kungen der Adipositas-​assoziierten Fett­ge­webs­ent­zündung in den gesamten Orga­nismus. Als erster Ver­treter wurde TNFα ent­deckt, aber die Liste ist lang und wächst ständig. Wichtige Ver­treter sind Interleukin(IL)-6, Monozyten-​chemoattrahierendes Protein(MCP)-1, Osteo­pontin u.v.a. Diese Zytokine und Che­mokine orches­trieren durch para- und auto­krine Wir­kungen die Ent­zün­dungs­re­aktion innerhalb des Fett­ge­webes, haben aber auch Aus­wir­kungen auf Leber, Muskel, ZNS und andere Organe.

Nicht alle Adi­pokine sind von ihrer Natur Peptide. Auch Lipidmo­leküle aus dem Fett­gewebe haben endo­krine Wir­kungen. Die vom Fett­gewebe frei­ge­setzte Pal­mi­to­lein­säure (C16:1n‑7) sti­mu­liert die Insu­lin­wirkung im Muskel und hemmt die Fett­ak­ku­mu­lation in der Leber [11]. Bei Adi­po­sitas ist das Fett­gewebe eines der wesent­lichen Pro­du­zenten von Eiko­sanoiden, also Boten­stoffen, die sich von mehrfach unge­sät­tigten Fett­säuren ableiten, wie z.B. das Pro­sta­glandin E2 [12]. Aber auch potente anti-​inflammatorische Eico­sanoide, die sich von lang­ket­tigen Omega-​3-​Fettsäuren ableiten, werden nach Sup­ple­men­tation ver­mehrt im Fett­gewebe pro­du­ziert und redu­zieren damit die Fett­ge­webs­ent­zündung [13,14]. Omega-​3-​Fettsäuren ent­falten damit auch in der humanen Adi­po­sitas günstige Wir­kungen [14].

Adipokine und kardiovaskuläres Risiko

Adi­po­sitas ist ein wich­tiger Risi­ko­faktor für Herz-​Kreislauf-​Ereignisse wie Herz­in­farkte und Schlag­an­fälle. Arte­rielle Hyper­tonie und Dysli­pi­dämie tragen dazu bei. Rezente Daten zeigen die Bedeutung chro­ni­scher Ent­zün­dungs­pro­zesse für die Ent­wicklung von Herz-​Kreislauf-​Ereignissen ein­deutig auf. Ent­zün­dungs­vor­gänge im vis­ze­ralen Fett­gewebe allein können auch unab­hängig von der Adi­po­sitas die Athe­ro­sklerose fördern [15]. Wichtige ent­zünd­liche Adi­pokine, die mit der ver­mehrten Athe­ro­genese bei Adi­po­sitas in Zusam­menhang gebracht werden, sind TNFa, IL1, IL‑6 und MCP‑1 [17]. In der Klinik wird als üblicher Marker von Ent­zün­dungs­pro­zessen das C‑reaktive Protein (CRP) im Serum bestimmt, dessen Pro­duktion in der Leber durch zir­ku­lie­rende Inter­leukine sti­mu­liert wird. Die relative und unab­hängige Bedeutung des hoch­sen­sitiv gemes­senen CRP für die Prä­diktion kar­dio­vasku­lärer Ereig­nisse liegt dabei im Bereich von Typ 2 Dia­betes, Gesamt- oder HDL-​Cholesterin [16].

Darüber hinaus zeigen rezente Studien die Bedeutung des peri­vasku­lären Fett­ge­webes für die Athe­ro­genese auf. Erhöhte Volumina peri­vasku­lären Fett­ge­webes sind mit höherem kar­dio­vasku­lärem Risiko asso­ziiert [18]. Wenn auch die genauen patho­phy­sio­lo­gi­schen Mecha­nismen noch geklärt werden müssen, so zeigen doch einige Adi­pokine pro- oder anti-​atherogenetisches Potential. Adi­po­nektin hat z.B. direkte vaskulo­pro­tektive Wir­kungen. Das Fehlen von Adi­po­nektin erhöht Throm­bus­for­mation und Inti­ma­hy­per­plasie [17]. Ande­rer­seits hemmt die Über­ex­pression von Adi­po­nektin die Pro­gression der Athe­ro­sklerose. Die bekannte ent­zün­dungs­hem­mende Wirkung von Adi­po­nektin scheint zentral für die Athero­pro­tektion zu sein.

Rezep­toren für Leptin finden sich an den Endo­thel­zellen und glatten Mus­kel­zellen der Gefäßwand, aber auch Mono­zyten und T‑Lymphozyten, die nicht nur zur Fett­ge­webs­ent­zündung, sondern auch zur Athe­ro­genese bei­tragen. Leptin bewirkt Inti­ma­pro­li­fe­ration und fördert die Ent­stehung athe­ro­sklero­ti­scher Läsionen und die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­gation [19].

Adipokine und Krebsrisiko

In jüngster Zeit wurden Adi­pokine auch zunehmend für das erhöhte Risiko für das Auf­treten von und die Sterb­lichkeit durch Krebs­er­kran­kungen bei Adi­po­sitas ver­ant­wortlich gemacht [20]. Adi­po­zyten im Tumor­stroma beein­flussen die Tumor­pro­gression durch Erhöhung der Wachstums- und Über­le­bensrate sowie das meta­sta­tische Potential von Tumor­zellen. Neben diesen para­krinen Signalen sind auch endo­krine Signale aus dem Fett­gewebe bei Tumor­er­kran­kungen von Bedeutung. Dazu gehören ent­zünd­liche und meta­bo­lische Effekte auf den Tumor und den Gesamt­or­ga­nismus. Adi­po­nektin hemmt die Ent­wicklung zahl­reicher Kar­zinome, während Leptin und ver­schiedene ent­zünd­lichen Zytokine wie IL‑6 und TNFα diese fördern. Dys­funk­tio­na­lität von Adi­po­zyten im Tumor­stroma begünstigt das Tumor­wachstum [20] durch Anwe­senheit hypo­xisch ver­än­derter Adi­po­zyten, wie sie bei der Adi­po­sitas häufig sind, eben­falls. Ver­än­de­rungen der extra­zel­lu­lären Matrix und ver­stärkte Fibrose bewirken eine Tran­sition von epi­the­lialen zu mesen­chy­malen Eigen­schaften, die mit erhöhter Tumor­zel­l­mi­gration und ‑über­leben ein­hergeht. Nekro­tische Adi­po­zyten locken mit Hilfe von Che­mo­kinen Makro­phagen und andere Immun­zellen an, die durch Ver­än­derung der Gewebs­um­gebung das Tumor­wachstum fördern. Darüber hinaus bewirkt das Fett­gewebe bei Adi­po­sitas hor­mo­nelle Ver­än­de­rungen der Insulin/​IGF‑I Achse und der Sexu­al­hormone, z.B. durch erhöhte Expression der Aro­matase zur Bildung weib­licher Geschlechts­hormone. All diese Tumor-​begünstigenden Ver­än­de­rungen, bei denen auch Adi­pokine eine wesent­liche Rolle spielen, sind bei Adi­po­sitas ver­stärkt vor­handen und schlagen sich im erhöhten Kar­zi­nom­risiko nieder.

Zusammenfassung

Das Fett­gewebe ist ein hoch­kom­plexes Organ, das durch hor­mo­nelle Signale das Zusam­men­spiel ver­schie­denster Zell­typen innerhalb des Gewebes orches­triert und zur Steuerung des Gesamt­or­ga­nismus bei­trägt. Dabei regu­liert das Fett­gewebe durch Adi­pokine nicht nur den Stoff­wechsel, sondern auch eine Vielzahl anderer Pro­zesse wie Appetit und Ent­zündung. Bei der Adi­po­sitas begünstigt das Fett­gewebe oft ver­mittelt durch pro-​inflammatorische Boten­stoffe die ver­stärkte Athe­ro­genese und das Tumor­wachstum. Das Fett­gewebe nimmt damit auch als endo­krines Organ eine zen­trale Rolle in der Phy­sio­logie des gesunden und kranken Men­schen ein.

 

Kor­re­spondenz:

Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig

Christian Doppler Labor für Kardio-​Metabolische Immun­the­rapie und

Kli­nische Abteilung für Endo­kri­no­logie und Stoffwechsel

Klinik für Innere Medizin III

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