Das aktuelle Weltgeschehen wird nun schon seit Monaten von der Viruserkrankung Covid-19 gefesselt. Viren sind die häufigsten Mikroben auf unserem Planeten, sie sind allgegenwärtig und sie sind bei weitem nicht nur Auslöser von Krankheiten. Es finden sich immer mehr Hinweise, dass Viren insbesondere im menschlichen Verdauungssystem eine große und auch positive Rolle spielen.
Nach der ersten Entdeckung eines Virus im Jahr 1898 war unser Wissen über die Diversität der Virosphäre für mehr als hundert Jahre auf wenige Spezies beschränkt, welche unter Laborbedingungen angezüchtet werden konnten. Ab den 1980er Jahren traten allmählich Gensequenz-basierte Nachweismethoden wie die Polymerasekettenreaktion (PCR) an die Stelle der Virusanzucht, jedoch waren immer noch detaillierte Vorkenntnisse über die genetische Beschaffenheit eines gesuchten Virus notwendig. Durch die Fortschritte in der Nukleinsäuren-Sequenzierung (Next generation sequencing, NGS) in den frühen 2000er Jahren konnten dann auch Mikroben nachgewiesen werden, ohne a priori deren genaue Gensequenzen zu kennen. Mittlerweile wissen wir, dass Viren global die häufigste „biologische Entität“ sind – sie als Lebewesen zu bezeichnen wäre falsch. Egal welches Ökosystem man betrachtet, Viren sind omnipräsent und durchschnittlich 10-mal häufiger anzutreffen als Bakterien. In einem Milliliter Meerwasser zum Beispiel befinden sich circa 10 bis 100 Bakterien, aber mehr als eine Million Viren. Manche Autoren vermuten sogar, dass alle Lebewesen inklusive allen einzelligen Mikroorganismen zu jedem Zeitpunkt von mindestens einem Virus infiziert sind.
Das humane Virom
Angesichts dessen ist es wenig überraschend, dass auch wir Menschen eine Fülle von Viren in und auf uns tragen. Während der Begriff des bakteriellen Mikrobioms die bakterielle Gemeinschaft beschreibt, wird die virale Diversität als virales Mikrobiom oder Virom bezeichnet. Gemeinsam bilden die uns besiedelnden Bakterien, Viren, Pilze, Archaeen und Protozoen das humane Mikrobiom. Wohlgleich der Erkenntniszuwachs rund um das bakterielle Mikrobiom in rasendem Tempo voranschreitet, ist unser Wissen über die Rolle des viralen Mikrobioms im Kontext der menschlichen Gesundheit (noch) sehr gering. Dies liegt weniger an einer untergeordneten Rolle des Viroms als vielmehr an den damit verbundenen technischen Herausforderungen. Viren sind morphologisch und genetisch eine unglaublich heterogene Gruppe, was es sehr schwierig macht, gezielt virale Gensequenzen zu extrahieren. Gleichzeitig beträgt die durchschnittliche Länge der Erbinformation (Genom), die in einem Viruspartikel enthalten ist, lediglich einen Bruchteil eines bakteriellen Genoms. Erst in den letzten 10 Jahren konnten wir Methoden entwickeln, um nach und nach eine Landkarte der Virus-Welt des Menschen zu entwerfen.
Nun wissen wir, dass Menschen keineswegs nur Viren beherbergen, welche ausschließlich humane Zellen infizieren. Daneben findet man noch eine Fülle von Viren, die primär andere eukaryote Organismen wie Pflanzen oder Pilze infizieren, Viren, die Eubakterien oder Archaebakterien infizieren (Bakteriophagen bzw. Archaeophagen) sowie human endogene Retroviren (HERVs) – das sind Sequenzen viralen Ursprungs im humanen Genom, die nur in bestimmten Fällen wieder die Fähigkeit erlangen, intakte Viruspartikel zu bilden.
Das intestinale Virom
Der menschliche Körper gliedert sich in viele unterschiedliche Habitate und ökologische Nischen, welche wiederum sehr unterschiedliche Virus-Gemeinschaften beherbergen können. Das intestinale Virom ist die wohl am besten untersuchte Gemeinschaft und gleichzeitig auch die größte. Es wird angenommen, dass ein Gramm Darminhalt etwa 108 bis 1010 Viruspartikel beherbergt, wobei diese Zahlen je nach Studie stark schwanken. (Mukhopadhya et al, 2019). Jedenfalls kann angenommen werden, dass sich im menschlichen Stuhl zumindest gleich viele Viren wie Bakterien befinden, während dieses Verhältnis im Darminneren stark auf Seite der Viren verschoben ist. Viele Viren des intestinalen Mikrobioms bilden Oberflächenstrukturen, mit denen sie an Glykoproteine der Darm-Mukosa binden können, was ihre lokale Konzentration stark erhöht.
Eukaryote Viren – meist Nützlinge
Eukaryote Viren stellen nur einen kleinen Anteil des intestinalen Viroms. Die meisten davon weisen keine Krankheitsassoziation auf. Eukaryote Viren mit niedriger Virulenz können persistierende, langandauernde Infektionen ausbilden. Dabei handelt es sich oft um hochangepasste Viren, welche sich über Jahrtausende mit ihrem menschlichen Wirt mitentwickelt haben (Koevolution). In vielen Fällen gingen daraus symbiotische oder zumindest mutualistische Virus-Wirt-Beziehungen hervor. Hoch virulente eukaryote Viren sind meist nur vorübergehende Mitglieder des humanen Viroms, da sie im Allgemeinen rasch vom lokalen Immunsystem beseitigt werden.
In einzelnen Studien wurden jedoch immer wieder auch potentiell pathologische eukaryote Viren im intestinalen Virom asymptomatischer Individuen detektiert. Diese könnten ebenfalls zur Funktion des Darm-Immunsystems beitragen, wie man in Mausstudien beobachtet hat. Mäuse, die in keimfreier Umgebung gezüchtet wurden und somit kein bakterielles Mikrobiom besaßen, litten unter schwerwiegenden lokalen Immundefekten mit einer stark gesteigerten Vulnerabilität gegenüber chemisch vermittelter Gewebszerstörung und Infektionen mit bakteriellen Pathogenen. Eine chronische virale Infektion dieser Tiere mit murinem Norovirus konnte die immunstimulatorischen Effekte des bakteriellen Mikrobioms ersetzen und den Normalzustand des Darm-Immunsystems wiederherstellen (Kernbauer et al, 2014; Cadwell, 2015).
Den Großteil des intestinalen Viroms bilden prokaryote Viren, also Bakteriophagen, die aber noch weitgehend unerforscht sind. So wurde zum Beispiel erst kürzlich eine neue Gruppe von Bakteriophagen identifiziert (crAss-Phagen), die vermutlich die häufigsten Vertreter des humanen Viroms stellen (Dutilh et al, 2014; Edwards et al, 2019). Was den funktionellen Einfluss dieser Phagen auf Physiologie und Pathophysiologie betrifft, tappen wir jedoch nach wie vor weitgehend im Dunkeln (Koonin & Yutin, 2020).
Prokaryote Viren & Gesundheitseffekte
Dennoch gibt es einige gut untersuchte Modelle, wie Bakteriophagen auf die menschliche Gesundheit Einfluss nehmen können, obwohl sie ausschließlich bakterielle Zellen infizieren.
- Phagen können Gene enthalten, die – wenn sie in das bakterielle Genom integriert werden – zusätzliche Eigenschaften vermitteln. So finden sich beispielsweise sehr häufig Antibiotikaresistenz-Gene im Erbgut von Phagen, oder Gene, die für Proteine kodieren, welche den infizierten Bakterien zusätzliche metabolische Funktionen verschaffen. Phagen tragen somit maßgeblich zum Austausch von genetischem Material zwischen koexistierenden Bakterien bei (horizontaler Gentransfer), können aber auch genetische Information speichern und auf spätere Generationen übertragen. In anderen Worten: das Virom kann die Funktion einer genetischen Bibliothek übernehmen, welche allerhand nützliche Informationen bereithält und von Bakterien konsultiert werden kann, wenn diese externen Stress erfahren wie zum Beispiel akute Nährstoffengpässe oder antimikrobielle Pharmakotherapien. So wurde in experimentellen Studien gezeigt, dass eine Antibiotikagabe zu einem Anstieg der Interaktion zwischen Bakterien und Bakteriophagen des intestinalen Mikrobioms führt und die Verbreitung von Resistenzgenen begünstigt (Modi et al, 2013). Weiters konnte nachgewiesen werden, dass Phagen-vermittelter, horizontaler Gentransfer das Entstehen von multiresistenten Keimen beschleunigt (Abeles et al, 2015).
- Durch den gleichen Mechanismus können Phagen aber auch positive Einflüsse auf die menschliche Gesundheit entfalten. Wird im Zuge einer Breitspektrum-Antibiotikatherapie das bakterielle, intestinale Mikrobiom ausgelöscht, speichern Bakteriophagen essenzielle metabolische Funktionen und können diese auf nachkommende, kommensale Bakterien übertragen (Rascovan et al, 2016). Ähnliche Beobachtungen wurden in Studien zu Fäkaler Mikrobiom Transplantation (FMT) gemacht, welche bei der Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen Erfolgsraten von 85 bis 90% erzielt. In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Transplantation von bakterienfreier, filtrierter Stuhlsuspension zu ebenso guten Therapieerfolgen führt wie die Transplantation des ungefilterten Transplantats. Analysen haben ergeben, dass die transplantierten Filtrate reich an Phagen waren, welche noch zwölf Monate nach Transplantation im Darm des Empfängers nachgewiesen werden konnten (Ott et al, 2017; Zuo et al, 2018; Lin et al, 2019; Draper et al, 2018).
- Das Virom bildet einen wesentlichen Teil der intestinalen Barriere zur Abwehr pathogener Keime (Koonin EV & Yutin N, 2020). Die Basis dieser intestinalen Barriere bilden Epithelzellen der Darmschleimhaut, welche die Kolonwand bilden und mit ihrer apikalen Seite das Darmlumen begrenzen. Unmittelbar auf den Epithelzellen findet sich eine mehrere Mikrometer dicke Schleimschicht, der Mukus, welcher die Darmepithelzellen vor chemischen, enzymatischen und mechanischen Einwirkungen schützt. Darüber hinaus erfüllt diese Mukus-Schicht eine weitere, beinahe noch wichtigere Funktion: sie beherbergt eine hoch spezifische und hoch abundante Viren-Gemeinschaft, welche mit dem Akronym BAM bezeichnet wird – bacteriophages adherent to mucus. Die Funktion dieser Bakteriophagen bei der lokalen Abwehr von pathogenen Darmbakterien ist so essentiell, dass BAM als separate, nicht-eigene Immunbarriere betrachtet wird, die das Darmepithel vor invasiven Keimen schützt. Spezifische Phagen werden von der Mukus-Schicht wahrlich angezogen und können über Immunglobulin-ähnliche Oberflächenstrukturen an die molekularen Mucin-Ketten binden, um nicht mit dem Darminhalt ausgeschieden zu werden. Gleichzeitig bietet die physische Beschaffenheit dieser Schleimschicht optimale Bedingungen für eine höchst effiziente Infektion der Bakterien durch Phagen. In der äußeren, dem Lumen nahen Mukus-Schicht finden sich noch in etwa gleich viele Bakterienzellen wie Viruspartikel. In dieser Schicht existieren hauptsächlich lysogene Phagen, welche diverse nützliche Funktionen an ausgewählte, kommensale Bakterien weitergeben. Dadurch erlangen diese Vorteile beim Besiedeln ökologischer Nischen im Darm und können pathogene Keime verdrängen. Mit zunehmender Nähe zum Darmepithel, also in den inneren Mukus-Schichten, finden sich verhältnismäßig mehr Phagen als Bakterien. Die Region in unmittelbarer Nähe zum Epithel ist de facto bakterienfrei. Dies liegt daran, dass jene Phagen, welche in die tieferen Mukus-Schichten migrieren, vermehrt in den lytischen Zyklus wechseln und potentiell invasive Bakterien zerstören. Die Phagen-Gemeinschaft des Darm-Mukus unterstützt also einerseits die Ansiedelung symbiotischer Mikrobiota und hält andererseits Bakterien auf sicherer Distanz zum Epithel.
Intestinales Virom: individuell und doch anpassungsfähig
Fest steht, dass jeder Mensch ein beinahe einzigartiges Darm-Virom besitzt, welches über einen langen Zeitraum mehr oder weniger konstant bleibt. Dies konnte an einem Probanden gezeigt werden, dessen intestinales Virom über den Zeitraum von 2,5 Jahren analysiert wurde. Man konnte beobachten, dass 80% der viralen Sequenzen unverändert blieben (Mukhopadhya et al, 2019). Trotzdem passt sich das Virom von Menschen, die im selben Haushalt leben, aneinander an, indem ein kleiner Teil der Bakteriophagen-Diversität untereinander ausgetauscht wird (Ly et al, 2016).
Welchen Einfluss die Ernährung auf die Virom-Zusammensetzung hat, ist größtenteils noch unklar. Hier sind zwei Studien zu erwähnen, die das Virom von Probanden observierten, welche auf eine ähnliche Ernährung gesetzt wurden. Während die eine Studie eine Annährung der individuellen Virusgemeinschaften beobachtete, konnte die zweite Studie keinen Zusammenhang feststellen (Minot et al, 2011; Reyes et al, 2010). Eine andere Studie versuchte Virom-Veränderungen in Folge der Umstellung auf eine fett- und zuckerreiche Ernährung zu detektieren. Sie konnten zwar die Anreicherung einer gewissen Phagen-Ordnung feststellen, doch aufgrund der unzureichenden Datenbanken konnte keine nähere Spezieszuordnung getroffen werden (Kim & Bae, 2016).
Resümee
Trotz all dieser Hinweise auf die wichtige Rolle des intestinalen Viroms bleiben noch viele offene Fragen. Welche äußeren Einflüsse verändern das intestinale Virom? Welche Rolle spielt die Ernährung dabei und wie können wir dazu beitragen ein positives Virom zu unterstützen? Die Mühen der grundlagenwissenschaftlichen Ebene sind noch nicht überwunden. Es gilt noch viel über die faszinierende Welt der Viren zu verstehen, bevor wir ihre Vorzüge für uns nutzen können. Jedoch scheint vieles darauf hinzudeuten, dass dieses Feld der medizinischen Wissenschaft in Zukunft an Bedeutung gewinnen wird – insbesondere im Bereich der Ernährungsmedizin.
Dr. med. univ. Jakob Thannesberger, BSc, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18—20, 1090 Wien, jakob.thannesberger@meduniwien.ac.at
Referenzen:
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