Nahrungsfette und ihr Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko

September 2019 | DFP-Literaturstudium, Fachlich-Sachlich

Die Ernährung beein­flusst das kar­dio­vaskuläre Risiko über ver­schie­denste Mecha­nismen, wobei ins­be­sondere Nah­rungs­fette eine bedeu­tende Rolle spielen. Dies betrifft sowohl quan­ti­tative Aspekte, da Nah­rungs­fette als ener­gie­reichste Nah­rungs­mit­tel­kom­po­nenten ein wesent­licher Treiber in Richtung Über­ge­wicht und Adi­po­sitas mit all ihren Fol­ge­er­kran­kungen sind, als auch viel­fältige qua­li­tative Aspekte.

Nah­rungs­fette wirken nicht nur über die Beein­flussung der Serum­lipide mit den Sub­frak­tionen Low-density-Lipoprotein(LDL)- und High-density-Lipoprotein(HDL)-Cholesterin, Tri­gly­ceride sowie in gerin­gerem Ausmaß auch Lipo­protein (a). Bei ungüns­tiger Qua­lität werden weitere kar­dio­vaskulär rele­vante Para­meter wie Blut­druck, Throm­bo­philie, endo­the­liale Funktion, Herz­rhythmus, Insu­lin­sen­si­ti­vität und oxi­da­tiver Stress im Sinne einer Erhöhung des kar­dio­vasku­lären Risikos auch bei ins­gesamt nicht erhöhter Fett­auf­nahme modi­fi­ziert. Eben­falls von diä­te­ti­schen Ein­flüssen geprägt ist die chro­nische sub­kli­nische Ent­zün­dungs­re­aktion als kar­dio­vasku­lärer Risi­ko­faktor, der nicht nur bei Adi­po­sitas auf­tritt und bei der Ent­stehung von Dia­betes mel­litus Typ 2 eine bedeu­tende Rolle spielt.

Fett­gewebe ist als kom­plexes endo­krines Organ zu betrachten. Zahl­reiche von Adi­po­zyten sezer­nierte pro-​entzündliche Adi­pokine ver­breiten die Adipositas-​assoziierte Fett­ge­webs­ent­zündung in den gesamten Orga­nismus. Zu den wich­tigsten zählen TNF-​Alpha, Interleukin(IL)-1 und ‑6, Monozyten-​chemoattrahierendes Protein(MCP)-1 und Osteo­pontin. Doch auch unab­hängig von Adi­po­sitas können Ent­zün­dungs­vor­gänge im vis­ze­ralen Fett­gewebe die Athe­ro­sklerose fördern (Öhmann MK et al. Cir­cu­lation 2008; 117: 798–805).

Am inten­sivsten unter­sucht wurde der Ein­fluss der Ernährung auf das kar­dio­vaskuläre Risiko bisher anhand der Serum­lipide als Sur­ro­gat­pa­ra­meter. Ver­än­de­rungen bei Serum­li­piden müssen jedoch vom kar­dio­vasku­lären Risiko, wie es in pro­spek­tiven Studien bestimmt wurde, klar unter­schieden werden.

Atherogene Dyslipidämie

Bei der athe­ro­genen Dysli­pi­dämie handelt es sich um eine spe­zi­fische Zusam­men­setzung von Blut­li­piden, die auch als dia­be­tische Dysli­pi­dämie bezeichnet wird. Sie ist jedoch nicht nur bei Typ-​2-​Diabetes anzu­treffen, sondern generell beim meta­bo­li­schen Syndrom, abdo­mi­neller Fett­ver­teilung, Über­ge­wicht und Adi­po­sitas. Gefördert wird die athe­rogene Dysli­pi­dämie durch koh­len­hy­dratreiche Ernährung und Insu­lin­re­sistenz.

Die athe­rogene Dysli­pi­dämie ist durch erhöhte Tri­gly­ceride (TG), nied­riges HDL-​Cholesterin (HDL‑C) und erhöhtes Auf­treten kleiner und dichter LDL-​Partikel (small dense LDL) cha­rak­te­ri­siert – das Cho­le­sterin ist also auf mehr und kleinere Par­tikel ver­teilt.

Die besondere Athe­ro­ge­nität kleiner, dichter LDL-​Partikel wird auf ver­schiedene Ursachen zurück­ge­führt. Zum einen können sie auf­grund des kleinen Durch­messers relativ leicht durch das Endothel in die Gefäßwand gelangen, zum anderen werden sie relativ leicht oxi­diert, und sie werden relativ schlecht und damit ver­zögert über LDL-​Rezeptoren ent­sorgt.

Zum Ent­ste­hungs­me­cha­nismus: Auf­grund der gestei­gerten Lipolyse in insu­lin­re­sis­tenten Adi­po­zyten sezer­nierter freier Fett­säuren und der Lipo­genese aus Glucose in der Leber bei Hyper­in­su­linämie kommt es zu einer ver­mehrten Bildung von VLDL-​Partikeln und damit einem Anstieg des Triglycerid-​Spiegels. Der Triglycerid-​Spiegel wird ins­be­sondere bei dia­be­ti­scher Stoff­wech­sellage darüber hinaus noch durch den beein­träch­tigten Abbau Triglycerid-​reicher Lipo­pro­teine in die Höhe getrieben.

Bei nicht erhöhten Tri­gly­ce­riden erfolgt eine Über­tragung auf kleine VLDL-​Partikel, die über die Zwi­schen­stufe der IDL-​Partikel (inter­me­diate density lipo­protein) zu großen LDL-​Partikeln umge­setzt werden. Bei erhöhten Triglyzerid-​Konzentrationen werden Tri­gly­ceride aus besonders Triglyzerid-​reichen VLDL unter anderem auf LDL- und HDL-​Partikel über­tragen. Ver­mittelt durch das Enzym Cholesterinester-​Transfer-​Protein (CETP) geschieht dies im Aus­tausch gegen Cho­le­sterin. Die nunmehr Triglyzerid-​reichen LDL- und HDL-​Partikel werden durch die hepa­tische Lipase abgebaut, was zu einem Anstieg kleiner, dichter HDL-​Partikel – mani­fes­tiert als nied­riger HDL-​Cholesterin-​Spiegel – und einem Anstieg kleiner, dichter LDL-​Partikel führt.

Nun ergibt die Messung des LDL-​Cholesterins die­selben Werte unab­hängig davon, ob große LDL-​Partikel mit mehr Cho­le­sterin je Par­tikel oder kleine, dichte – und wesentlich stärker athe­rogene – LDL-​Partikel vor­liegen.

Speisefette und Dyslipoproteinämie

Blut­spiegel und Zusam­men­setzung der Nah­rungs­fette sind aus­ein­an­der­zu­halten.

Die Qua­lität der Spei­se­fette ist hin­sichtlich der Prä­vention der Dysli­po­pro­te­inämie hochr­e­levant – je nach Qua­lität der Spei­se­fette werden Serum­lipide unter­schiedlich beein­flusst. Laut der Leit­linie der Deut­schen Gesell­schaft für Ernährung (DGE) zur Fett­zufuhr und Prä­vention aus­ge­wählter ernäh­rungs­mit­be­dingter Erkran­kungen 2015 führt zum Bei­spiel der Aus­tausch von gesät­tigten Fett­säuren (SFA) durch mehrfach unge­sät­tigte Fett­säuren (PUFA) zu einer Ver­rin­gerung von Gesamt- und LDL-​Cholesterin im Plasma, hat aber wahr­scheinlich keinen Ein­fluss auf HDL-​Cholesterin und Tri­gly­ceride.

Einfach unge­sät­tigte Fett­säuren (MUFA) senken im Aus­tausch gegen Koh­len­hy­drate die Kon­zen­tration von Tri­gly­ce­riden, die Gesamt‑C/​HDL-​C-​Ratio und die LDL-​/​HDL-​C-​Ratio.

Eine erhöhte Zufuhr von n‑6 PUFAs senkt die Plasma-​Triglyceride, aller­dings nur im Aus­tausch gegen Koh­len­hy­drate, nicht aber im Aus­tausch gegen andere Fett­säuren.

Lang­kettige n‑3-​FS senken eine Hyper­t­ri­gly­ce­ri­dämie mit über­zeu­gender Evidenz, ein Zusam­menhang mit Hyper­cho­le­ste­rinämie ist unwahr­scheinlich.

Trans­fett­säuren erhöhen mit über­zeu­gender Evidenz das Risiko für Dysli­po­pro­te­in­ämien und das Risiko für koronare Herz­krankheit. Ein gesund­heit­liches Risiko wird vor allem mit jenen Trans­fett­säuren in Ver­bindung gebracht, die in gehär­teten Fetten oder bei länger ver­wen­detem Frit­tierfett ent­halten sind. Natür­liche Trans­fett­säuren wie sie in Milch und Milch­pro­dukten oder im Fleisch von Wie­der­käuern vor­kommen, gelten – nicht zuletzt auf­grund des geringen Gehalts – als nicht gesund­heits­ge­fährdend.  Auf­grund von Beschrän­kungen der zuläs­sigen Mengen in der Lebens­mit­tel­pro­duktion und der ins­gesamt geringen Auf­nahme wird in Europa derzeit keine gene­relle Gefährdung von dieser Seite ange­nommen. Risi­ko­gruppen bilden Per­sonen mit einem sehr hohen Verzehr ent­spre­chender Fer­tig­pro­dukte und frit­tierter Speisen.

Fettanteil und ‑qualität im Überblick

Eine Reduktion des Gesamt­fett­an­teils in der Nahrung geht zwar mit einer Ver­rin­gerung der Adi­po­sitas einher, ein direkter Zusam­menhang mit dem kar­dio­vasku­lären Risiko hat sich aber nicht gezeigt. Fettarme Diäten alleine redu­zieren das kar­dio­vaskuläre Risiko nicht (Hu FB & Willett WC, JAMA 2001; 288: 2569–2578). Dabei kommt es vielmehr auf die Zusam­men­setzung der Spei­se­fette und ‑öle an, also auf die Qua­lität der Nah­rungs­fette.

So ist zur Prä­vention der koro­naren Herz­krankheit laut DGE-​Leitlinie 2015 der Aus­tausch gesät­tigter Fett­säuren gegen eine Kom­bi­nation von Omega-​6- und Omega-​3-​Fettsäuren sowie die Zufuhr lang­ket­tiger n‑3-​Fettsäuren wahr­scheinlich wirksam. Lang­kettige Omega-​3-​Fettsäuren senken wahr­scheinlich auch das Hypertonie-​Risiko.

Zum Erscheinen der DGE-​Leitlinie zur Fett­zufuhr im Jahr 2015 wurde die Datenlage zum Aus­tausch von Fett bzw. Fett­säuren als immer noch unzu­rei­chend bezeichnet.

Ernährungsformen & Fettquellen

Der Ein­fluss von Ernäh­rungs­formen auf die Ent­stehung kar­dio­vasku­lärer Erkran­kungen wird seit vielen Jahren unter­sucht. Eine der ersten Arbeiten, die auf die Bedeutung der Ernäh­rungsform und der Fett­qua­lität hin­wiesen, ist die 2013 erstmals publi­zierte PREDIMED-​Studie, bei der eine durch Oli­venöl oder Nüsse ange­rei­cherte medi­terrane Ernährung mit einer fett­re­du­zierten, im Prinzip medi­ter­ranen Ernährung für Per­sonen mit einem erhöhten kar­dio­vasku­lären Risiko ver­glichen wurden.

Die mul­ti­zen­trische, ran­do­mi­sierte Pri­mär­prä­ven­ti­ons­studie in Spanien mit einem medianen Beob­ach­tungs­zeitraum von 4,8 Jahren geriet jedoch wegen Fehler bei der Ran­do­mi­sierung in die Kritik und wurde dar­aufhin zurück­ge­zogen. Bei einer Neu­aus­wertung 2018 wurden 1.588 nicht korrekt ran­do­mi­sierte Teil­nehmer der ursprünglich 7.447 Teil­nehmer aus­ge­schlossen (Estruch R et al. NEJM 2018; e34). Die Ergeb­nisse zeigten lediglich gering­fügige Abwei­chungen von den ursprünglich publi­zierten Daten. In der Neu­aus­wertung wurde im Ver­gleich zu einer fett­re­du­zierten Ernährung für eine mit Oli­venöl (50 g/​Tag) ange­rei­cherte Mittelmeer-​Diät ein Risi­ko­quo­tient für den pri­mären End­punkt (Myo­kard­in­farkt, Schlag­anfall, kar­dio­vasku­lärer Tod) von 0,69 errechnet (95% CI 0,53 bis 0,91), was einer Risi­ko­re­duktion um 31 Prozent ent­spricht. In der Gruppe mit täglich 30 Gramm Nüssen (15g Wal­nüsse, 7,5g Hasel­nüsse, 7,5g Mandeln) betrug der Risi­ko­quo­tient 0,72 (95% CI 0,54 bis 0,95), die Risi­ko­re­duktion lag bei 28 Prozent.

Eine Sub­grup­pen­analyse zeigt mit einem Risi­ko­quo­ti­enten von 0,51 den weitaus stärksten Effekt bei Per­sonen mit einem BMI >30 (95% CI 0,37 bis 0,71). Weiters waren die Effekte bei Vor­liegen einer Dysli­pi­dämie wesentlich stärker aus­ge­prägt.

Bemer­kenswert bei dieser Studie ist der hohe Fett­anteil in den Inter­ven­ti­ons­gruppen. Bei Anrei­cherung mit Oli­venöl stieg er von durch­schnittlich 39,2 auf 41,2 Prozent, bei zusätz­lichem Verzehr von Nüssen von 39,4 auf 41,5 Prozent. In der Kon­troll­gruppe ist er von durch­schnittlich 39,0 auf 37,0 gesunken.

Viel Kritik war auch die PURE-​Studie aus­ge­setzt, eine mul­ti­na­tionale pro­spektive Kohor­ten­studie mit 135.335 Teil­nehmern aus 18 Ländern und 5 Kon­ti­nenten und einer medianen Beob­ach­tungszeit von 7,4 Jahren, die den Zusam­menhang zwi­schen der Auf­nahme von Fetten bezie­hungs­weise Koh­len­hy­draten mit kar­dio­vasku­lärer Mor­bi­dität und Mor­ta­lität unter­suchte (Dehghan M et al. Lancet 2017; 390: 2050–2062). Die Ergeb­nisse wurden – nicht nur in der Lai­en­presse – dahin­gehend inter­pre­tiert, dass eine deut­liche Erhöhung des Fett­an­teils als bisher emp­fohlen und eine Reduktion von Koh­len­hy­draten sinnvoll wäre. Dem­entspre­chend groß war das Auf­sehen.

Diese Schluss­fol­gerung wird jedoch auf­grund metho­di­scher Schwächen der Studie breit abge­lehnt. Zu den wich­tigsten Kri­tik­punkten gehört der Ein­schluss von Pro­banden mit nicht adäquater Ener­gie­zufuhr, der Ver­gleich mit Refe­renz­gruppen mit unzu­rei­chender Nähr­stoff­zufuhr, die Nicht­be­achtung der Koh­len­hy­drat­qua­lität, der Bal­last­stoff­zufuhr sowie der Sub­sti­tution ein­facher Koh­len­hy­drate durch Fett bzw. gesät­tigte Fett­säuren und die feh­lende Stra­ti­fi­zierung der Daten nach Ein­kommen und Region (Akt Ernäh­rungs­me­dizin 2018; 43: 173).

De facto decken sich die zen­tralen Ergeb­nisse der PURE-​Studie jeden­falls mit den aktu­ellen Emp­feh­lungen für die Nähr­stoff­zu­sam­men­setzung großer wis­sen­schaft­licher Gesell­schaften.

Herausragend: PUFAs & Omega-​3-​Fettsäuren

Ein Bestandteil der Nah­rungs­fette sticht hin­sichtlich seines kar­dio­prä­ven­tiven Poten­zials hervor: die mehrfach unge­sät­tigten Omega-​3-​Fettsäuren.

Eine Analyse zahl­reicher kli­ni­scher und pro­spek­tiver Studien sowie Meta­ana­lysen 2006 kommt zum Bei­spiel zu dem Schluss, dass ein mode­rater Konsum von Omega-​3-​FS-​reichem Fisch von ein bis zwei Mahl­zeiten pro Woche mit einer um 17 Prozent (95% CI 0 bis 32%) redu­zierten Gesamt­mor­ta­lität asso­ziiert ist (Mozaf­farian D & Rimm EB. JAMA 2006; 296: 1885–1899). Die koronare Mor­ta­lität ist um 36 Prozent ver­ringert (95% CI 20 bis 50%).

Eine weitere Meta-​Analyse einer Reihe ran­do­mi­sierter Studien hat gezeigt, dass eine um 10 Ener­gie­prozent erhöhte Auf­nahme von PUFAs mit einer 19-​prozentigen Risi­ko­re­duktion für die koronare Herz­krankheit ein­hergeht (Mozaf­farian D et al. PLosMed 2010; 7: e1000252).

Aller­dings tritt der risi­ko­sen­kende Effekt nur in Zusam­menhang mit Omega-​3-​Fettsäuren ein, alleinige Erhö­hungen der Omega-​6-​Fettsäuren sind offen­sichtlich nicht pro­tektiv (Ramsden CE et al. Br J Nutr 2010;104:1586–1600; Calder PC. Br J Nutr 2010;104:1575–1576).

Ein gezielter Aus­tausch von Fett bzw. Fett­säuren bei iso­ka­lo­ri­scher Kost sollte daher einen bedeu­tenden Beitrag zur Prä­vention kar­dio­vasku­lärer Erkran­kungen leisten können.

Dabei geht es einer­seits um den opti­malen Anteil von Omega-​3- und Omega-​6-​Fettsäuren in der Ernährung und ande­rer­seits um die erfor­der­liche Dosierung von Sup­ple­menten.

Es ist aller­dings davon aus­zu­gehen, dass einige wesent­liche gesund­heits­för­dernde Effekte von Omega-​3-​Fettsäuren wie zum Bei­spiel die Blutdruck- oder Triglycerid-​senkende Wirkung mit den über die Ernährung übli­cher­weise zuge­führten Mengen nicht zu erzielen sind (DGE 2015).

Zwi­schen­zeitlich ist eine Reihe von Publi­ka­tionen zu den kar­dio­pro­tek­tiven Wir­kungen mehrfach unge­sät­tigter Fett­säuren, ins­be­sondere Omega-​3-​FS, erschienen. Die kri­tische Beleuchtung der publi­zierten Studien erlaubt trotz wider­sprüch­licher Aus­sagen dennoch rele­vante Schluss­fol­ge­rungen.

Omega-​3-​Fettsäuren

Bei Omega-​3-​Fettsäuren handelt es sich um lang­kettige, mehrfach unge­sät­tigte Fett­säuren. Dazu gehören in erster Linie die pflanz­liche Alpha-​Linolensäure (ALA) und die vor allem in Fischöl ent­hal­tenen Eico­sapen­ta­en­säure (EPA) und Doco­sa­he­xa­en­säure (DHA). Letztlich stammen aber alle Omega-​3-​Fettsäuren aus pflanz­lichen Quellen, da der Gehalt in fett­reichen Kalt­was­ser­fi­schen auf den Verzehr von Mikro­algen zurückgeht.

ALA an sich bringt hin­sichtlich der kar­dio­vasku­lären Prä­vention zwar teil­weise Vor­teile, ins­gesamt aber keinen signi­fi­kanten Benefit. (Del Gobbo LC et al. JAMA 2017; 176: 1155–1166) Die größte Bedeutung in Hin­blick auf die Herz-​Kreislauf-​Gesundheit haben EPA und DHA, die abge­sehen davon eine Reihe wei­terer güns­tiger kli­ni­scher Effekte auf­weisen.

Molekulare Wirkmechanismen von Omega-​3-​FS

Die den phy­sio­lo­gi­schen Effekten und kli­ni­schen Wir­kungen von Omega-​3-​FS zugrunde lie­genden mole­ku­laren Mecha­nismen betreffen zahl­reiche Stoff­wech­selwege und wurden vor allem anhand von EPA und DHA unter­sucht (Mozaf­farian D et al. JACC 2011; 58: 2047–2067)

Die Inte­gration von Omega-​3-​Fettsäuren in Zell­mem­branen beein­flusst deren phy­si­ka­lische und bio­che­mische Eigen­schaften wie die Mem­bran­flui­dität und die Funktion von Mem­bran­pro­teinen. Unter anderem wird die Dime­ri­sation des Toll-​like Rezeptors 4 (TLR 4) hint­an­ge­halten, was über die Down­re­gu­lierung des Tran­skrip­ti­ons­faktors NF-​κB zum anti-​entzündlichen Effekt bei­tragen könnte. Cho­le­ste­rin­reiche Mikro­do­mänen (lipid rafts) in der Zell­membran werden modi­fi­ziert, wodurch die Bildung der vor allem bei Adi­po­zyten und glatten Mus­kel­zellen zahl­reichen Caveolen beein­flusst wird. Als Liganden wich­tiger nukleärer Rezep­toren und Tran­skrip­ti­ons­fak­toren wirken Omega-​3-​FS auch unmit­telbar auf die Genex­pression. Diese Effekte stehen unter anderem mit dem Lipid­stoff­wechsel und der Signal­trans­duktion im Zug inflamma­to­ri­scher Pro­zesse in Zusam­menhang.

Indem Omega-​3-​FS die Ara­chi­don­säure in Zell­mem­branen zumindest teil­weise ersetzen, drosseln sie die Pro­duktion pro-​inflammatorischer Arachidonsäure-​Abkömmlinge. Darüber hinaus fördern sie die Pro­duktion spe­zi­fi­scher anti-​entzündlicher, „resolving“ Lipid­me­dia­toren, wie im Maus­modell gezeigt werden konnte (Neu­hofer A et al. Dia­betes 2013; 62: 1945–1956).

Zu den anti-​inflammatorischen und immun­mo­du­la­to­ri­schen Wir­kungen von Omega-​3-​Fettäuren gehört die Modu­lation der Zyto­kin­pro­duktion mit einer För­derung anti-​entzündlicher Media­toren wie Interleukin(IL)-1, ‑2-, ‑6 und Interferon(IFN)-γ einer­seits und der Reduktion pro-​inflammatorischer Media­toren wie Tumornekrosefaktor(TNF)-α ande­rer­seits. Immu­no­lo­gische Vor­gänge wie die Antigen-​Präsentation, die T‑Zell-​Aktivierung und die T‑Zell-​Proliferation werden in diesem Sinn beein­flusst. Ein Shift weg von der Th1-​Immunreaktion ist zu beob­achten.

Die Reduktion der Fett­ge­webs­ent­zündung durch täglich 3,6 g Omega-​3-​FS im Ver­gleich zu But­terfett wurde zum Bei­spiel in einer ran­do­mi­sierten kon­trol­lierten Studie bei adi­pösen Pati­enten ohne Dia­betes gezeigt (n=55) (Itariu BK et al. Am J Clin Nutr 2012; 96: 1137–1149). In der Omega-​3-​Fettsäure-​Gruppe war die Genex­pression der meisten pro-​entzündlichen Media­toren im sub­ku­tanen Fett­gewebe nach acht Wochen im Ver­gleich zur Kon­troll­gruppe signi­fikant ver­ringert. Die Serum­spiegel von Interleukin‑6 und Tri­gly­ce­riden ebenso. Anti-​inflammatorische Eico­sanoide waren unter Omega-​3-​Behandlung im ana­logen Maus­modell im sub­ku­tanen als auch im vis­ze­ralen Fett­gewebe erhöht. Eben­falls im Maus­modell wurde durch Omega-​3-​Fettsäuren auch eine Ver­bes­serung der Insu­lin­sen­si­ti­vität beob­achtet (Neu­hofer A et al. Dia­betes 2013; 62: 1945–1956.)

Omega-​3-​Index & kardiovaskuläre Ereignisse

Der Zusam­menhang zwi­schen Serum­spiegeln von Omega-​3-​Fettsäuren und kar­dio­vasku­lären Ereig­nissen wurde vielfach belegt. So wurde der Zusam­menhang zwi­schen dem Spiegel von Omega-​3-​FS und ver­schie­denen Bio­markern mit dem kar­dio­vasku­lären Risiko in einer Analyse von 19 retro­spek­tiven und pro­spek­tiven Studien aus 16 Ländern mit ins­gesamt fast 46.000 Teil­nehmern ohne Vor­ge­schichte kar­dio­vasku­lärer Erkran­kungen unter­sucht (Del Gobbo LC et al. JAMA 2017; 176: 1155–1166). Erfasst wurden ALA, EPA, DPA und DHA aus marinen bezie­hungs­weise pflanz­lichen Quellen. Ins­gesamt war das relative Risiko für koronare Herz­krankheit ins­gesamt, töd­liche koronare Herz­krankheit und nicht töd­lichem Myo­kard­in­farkt bei allen Omega-​3-​Fettsäuren mit Werten zwi­schen 0,91 und 0,90 redu­ziert. Was EPA und DHA betrifft, so betrug die RRR für nicht töd­lichen Myo­kard­in­farkt in der obersten Quintile ver­glichen mit der untersten 0,71 (95% CI, 0,56 bis 0,90).

Aus Daten von 2.500 Teil­nehmern der Framingham-​Studie wurde der Zusam­menhang zwi­schen dem Omega-​3-​Index und dem kar­dio­vasku­lären Risiko unter­sucht. (Harris WS et al. J Clin Lipid 2018; 12: 718–727). Als Omega-​3-​Index wird der anteilige Gehalt von EPA und DHA in Ery­thro­zyten bezeichnet. Ein hoher Omega-​3-​Index war mit einem signi­fikant nied­ri­geren kar­dio­vasku­lären Risiko asso­ziiert. Die Gesamt­sterb­lichkeit und das Risiko für kar­dio­vaskuläre Erkran­kungen waren in der Quintile mit dem höchsten Omega-​3-​Index um 34 Prozent geringer als in der­je­nigen mit dem nied­rigsten Omega-​3-​Index.

Omega-​3-​Fettsäuren als Supplement

Die Wirkung einer Sup­ple­men­tierung mit Fisch­öl­prä­pa­raten bzw. Omega-​3-​Fettsäuren wurde vielfach unter­sucht, wobei die Ergeb­nisse bis heute kon­tro­ver­siell sind.

Aller­dings gehen die im Ein­zelnen wider­sprüch­lichen Ergeb­nisse zum prä­ven­tiven Effekt von Omega-​3-​Fettsäuren in Inter­ven­ti­ons­studien auf ver­schiedene Para­meter zurück, die oft nicht aus­rei­chend kon­trol­liert sind (Siehe Tabelle 3). Dass der Ein­tritt posi­tiver kli­ni­scher Wir­kungen von Omega-​3-​Fettsäuren von Auf­nah­me­dauer und Dosis abhängt geht zum Bei­spiel schon aus einer zusam­men­fas­senden Analyse aus dem Jahr 2006 hervor (Mozaf­farian D & Rimm EB. JAMA 2006; 296: 1885–1899).

Eine zusam­men­fas­sende Analyse aus dem Jahr 2011 von Meta­ana­lysen ran­do­mi­sierter kon­trol­lierter Studien und Beob­ach­tungs­studien zur diä­te­ti­schen oder sup­ple­men­tären Auf­nahme von marinen Omega-​3-​FS zeigt jeden­falls (Mozof­f­arian JACC 2011, Folie 58). eine daraus resul­tie­rende Reduktion der Herz-​Kreislauf-​Mortalität ins­gesamt um 13 Prozent. Herz-​Kreislauf-​Erkrankungen waren um 17 Prozent und die koronare Mor­ta­lität um 37 Prozent redu­ziert.

Ein der kon­tro­ver­si­ellen Studien ist die japa­nische JELIS-​Studie (ran­do­mi­siert, open-​label), in der der Effekt einer Lang­zeitgabe von EPA hin­sichtlich der Prä­vention der koro­naren Herz­krankheit bei Pati­enten mit Hyper­cho­le­ste­rinämie unter­sucht (Statin ± 1.800mg EPA) wurde. (Yokoyama M et al. Lancet 2007; 369: 1090–1098) An der Studie mit einem Beob­ach­tungs­zeitraum von fünf Jahren haben mehr als 18.500 Pati­enten mit Gesamt­cho­le­ste­rin­werten ≥250mg/​dL teil­ge­nommen. Der primäre End­punkt war kom­bi­niert und umfasste plötz­lichen Herztod, töd­lichen und nicht töd­lichen Myo­kard­in­farkt, instabile Angina, Angioplastie/​Stent, CABG). In der Pri­mär­prä­vention konnte kein signi­fi­kanter Effekt der EPA-​Gabe fest­ge­stellt werden – es waren auch kaum Events auf­ge­treten. Dies kann auf den reichen Fisch­konsum in Japan zurück­ge­führt werden. Auf die Gesamt­po­pu­lation bezogen wurde sehr wohl eine Risi­ko­re­duktion regis­triert, nämlich eine signi­fi­kante Ver­bes­serung um 19 Prozent durch die EPA-​Gabe.

Bei der placebo-​kontrollierten ran­do­mi­sierten VITAL-​Studie mit annä­hernd 26.000 Teil­nehmern wurde die Effek­ti­vität von Vitamin D3 (2000IU/​d) und Omega-​3-​FS (1g/​d) in der Pri­mär­prä­vention von kar­dio­vasku­lären und Krebs­er­kran­kungen bei Männern über 50 und Frauen über 55 Jahren unter­sucht (Manson JE et al. NEJM 2019; 380: 23–32). Das mediane Follow-​up der US-​amerikanischen Studie betrug 5,3 Jahre. Primäre End­punkte waren Myo­kard­in­farkt, Schlag­anfall und koronare Mor­ta­lität bezie­hungs­weise eine Krebs­er­krankung. Zum pri­mären End­punkt konnte für die Gabe von 1g Omega-​3-​FS keine Ver­rin­gerung der Inzidenz kar­dio­vasku­lärer Ereig­nisse fest­ge­stellt werden. Die Subgruppen-​Analyse zeigt, dass auf Grund der geringen Dosierung ein Vorteil nur bei den Pati­enten zu ver­zeichnen ist, die einen nied­ri­geren Fisch­konsum (≤1,5 Fisch­mahl­zeiten pro Woche) auf­wiesen.

In die bri­tische ran­do­mi­sierte kon­trol­lierte ASCEND-​Studie wurden dia­gnos­ti­zierte Dia­be­tiker über 40 Jahren ohne kar­dio­vaskuläre Vor­er­krankung auf­ge­nommen, um die Wirk­samkeit von Omega-​3-​FS zur Pri­mär­prä­vention kar­dio­vasku­lärer Erkran­kungen bei Dia­be­tikern zu unter­suchen. (The ASCEND Study Coll Group. NEJM 2018; 379: 1549–1550) Die 15.480 Teil­nehmer erhielten ent­weder 1g EPA/​DHA (46%/ 38%) oder Oli­venöl pro Tag. Pri­märer End­punkt war das Auf­treten eines ersten schweren kar­dio­vasku­lären Events (Myo­kard­in­farkt, Schlag­anfall, TIA, vasku­lärer Tod). Das median Follow-​up betrug 7,4 Jahre. Auch hier wurde bei geringer Dosierung des Omega-​3-​Präparates kein signi­fi­kanter Unter­schied im Auf­treten nicht töd­licher kar­dio­vasku­lärer Ereig­nisse zwi­schen der Interventions- und der Placebo-​Gruppe regis­triert. Bei beiden genannten Studien wurden die Plasma-​Spiegel der Omega-​3-​Fettsäuren und ihre Ver­än­derung durch die The­rapie nicht unter­sucht.

In der US-​amerikanischen REDUCE-​IT-​Studie wurden die kli­ni­schen Aus­wir­kungen einer Triglycerid-​Senkung durch einen hoch­do­sierten EPA-​Ethylester unter­sucht (Bhatt DL et al. NEJM 2019;380: 11–22 ) In die ran­do­mi­sierte pla­ce­bo­kon­trol­lierte Multicenter-​Studie wurden Pati­enten mit kar­dio­vasku­lärer Erkrankung (Sekun­där­prä­vention) und Pati­enten mit Dia­betes und anderen Risi­ko­fak­toren (Pri­mär­prä­vention), alle mit Statin-​Vorbehandlung und Triglycerid-​Werten zwi­schen 135 und 499mg/​dl und LDL‑C zwi­schen 41 und 100mg/​dl, ein­ge­schlossen. Die 8.179 Teil­nehmer erhielten 2x pro Tag 2g EPA-​Ethylester bzw. Steinöl als Placebo. Das mediane Follow-​up betrug 4,9 Jahre.

Der primäre, kom­bi­nierte End­punkt umfasste kar­dio­vaskuläre Mor­ta­lität, nicht töd­licher Myo­kard­in­farkt, koronare Revas­ku­la­ri­sation oder instabile Angina. Die Gabe der Omega-​3-​FS führte zu einer rela­tiven Risi­ko­re­duktion von 25 Prozent (HR 0,75; 95% CI 0,68 bis 0,83); NNT=21 über 5 Jahre). Als sekun­därer End­punkt wurden kar­dio­vaskuläre Mor­ta­lität, nicht töd­licher Myo­kard­in­farkt und nicht töd­licher Insult geführt. In diesem Fall erreichte die Omega-​3-​FS eine relative Risi­ko­re­duktion von 26 Prozent (HR 0,74; 95% CI 065 bis 0,83).

Die Stu­di­en­ergeb­nisse ähneln damit denen der JELIS Studie, die eben­falls hoch­do­siert EPA ein­setzte. Damit kann das kar­dio­vaskuläre Risiko mit Omega-​3-​FS auch in der Sekun­där­prä­vention und unter Sta­tin­the­rapie signi­fikant gesenkt werden – eine adäquate Dosierung vor­aus­ge­setzt.

 

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DFP-Literaturstudium Ausgabe 3 2019

DFP-​Literaturstudium

 

Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig, Medi­zi­nische Uni­ver­sität Wien, Klinik für Innere Medizin III, Kli­nische Abteilung für Endo­kri­no­logie und Stoff­wechsel, Wäh­ringer Gürtel 18–20, 1090 Wien

Lecture Board:

Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernhard Föger, LKH Bregenz, Innere Medizin und Inten­siv­station, Carl-​Pedenz-​Straße 2, 6900 Bregenz

Univ.-Prof. Dr. Helmut Brath, Gesund­heits­zentrum Wien Süd, Wie­ner­berg­straße 13, 1100 Wien