Pawlow im Darm

Sie haben eine aktuelle Publikation „How smart is the gut?“ betitelt. Wie smart ist der Darm wirklich?

Dass der Darm ziemlich smart ist, zeigt sich schon durch die Tatsache, dass er als einziges Organ außerhalb des Körpers voll funktionsfähig ist. Zumindest einige Tage lang bewegt er den Inhalt in die richtige Richtung, in der entsprechenden Geschwindigkeit und er reagiert auf Reize und zeigt die ihm eigenen Reflexe.

Wenn das enterale Nervensystem nun aber die Bezeichnung „Bauchhirn“ oder „zweites Gehirn“ zu Recht bekommen hat, müsste es auch zu Leistungen des Großhirns wie Lernen, Gedächtnis oder Vergessen fähig sein. Systematisch ist man dieser Frage erstaunlicherweise bisher noch nicht nachgegangen, also haben Paul Enck, Thomas Frieling und ich zahlreiche Studien dahingehend analysiert. Tatsächlich gibt es viele Evidenzen dafür, dass das enterale Nervensystem in der Lage ist, zu lernen und dass man es konditionieren kann. Man findet im enteralen Nervensystem dieselben molekularen Grundlagen dafür wie im zentralen Nervensystem beziehungsweise im „Kopfhirn“. Natürlich müssen identische Moleküle nicht dieselbe funktionelle Bedeutung haben. Aber es liegt nahe und wir sind auch zu dem Schluss gekommen, dass der Darm tatsächlich „smart“ ist und zu Leistungen analog dem zentralen Nervensystem fähig.

Lernprozesse gehen im Bauchhirn also tatsächlich so vor sich wie im Kopfhirn?

Im Prinzip ja. Die klassischen Versuche zu den molekularen Grundlagen des Lernens wurden von Eric Kandel an der Meeresschnecke Aplysia durchgeführt, die ihm dann Nobelpreis eingebracht haben. Bei Aplysia gibt es einen Kiemenrückstellreflex, der immer schwächer wird, wenn man eine Sinneszelle wiederholt berührt. Umgekehrt konnte Kandel durch Reizung anderer Nervenzellen eine Sensibilisierung erreichen, also eine verstärkte Reaktion, d.h. einen stärkeren Kiemenrückstellreflex. Nun sind Habituation und Sensibilisierung die wesentlichen Grundlagen für Lernen, wobei es sich dabei bloß um ein Verhalten von Nervenzellen handelt. Das hat nichts damit zu tun, wie lange das Erlernte behalten wird.

Jedenfalls hat der Neurogastroenterologe Terry Smith bei isoliertem Darm von Meerschweinchen ein analoges Verhalten – ausgelöst durch Wanddehnung und Schleimhautberührungen – beobachtet. Das Bauchhirn hat also gelernt. Peter Holzer konnte darüber hinaus zeigen, dass eine Verstärkung von Reizen, zum Beispiel durch Wiederholungen in kürzeren Abständen, einen so starken Sensibilisierungseffekt haben kann, dass die Wirkung von Medikamenten überspielt wird. Natürlich geht es hier um implizites Lernen, das uns nicht bewusst wird. Aber implizites Lernen geht ja auch im Kopfhirn ständig vor sich.

Kann das Bauchhirn auch Erinnerungen speichern wie das Kopfhirn?

Das Proxy für Gedächtnis ist die Langzeitpotenzierung. Sie ist die Grundlage für die Speicherung von Informationen und im Grund genommen auch die Voraussetzung für „echtes“ Lernen. Die molekularen Vorgänge dabei sind nicht nur in Kopfhirn und Bauchhirn vergleichbar, sondern über die ganze Biologie bis hin zu Aplysia.

Das klinische Korrelat eines langfristigen Lerneffekts des enteralen Nervensystems – im Prinzip ja eine Gedächtnisleistung wie im Kopfhirn – kann zum Beispiel die erhöhte Übererregbarkeit der Darmnerven noch lange Zeit nach einer abgeklungenen Infektion oder chemisch-toxischen Entzündung sein.

Erst kürzlich wurde nachgewiesen, dass die Folgen von Stress auf den Darm nicht wie bisher angenommen nur so lange anhalten wie die Stress-Reaktion selbst. Wie Versuche mit Mäusen gezeigt haben, bleiben die typischen stressbedingten Motilitätsstörungen des Darms auch außerhalb des Körpers – in der Petrischale zum Beispiel – erhalten. Das heißt nichts weniger als dass das Bauchhirn diese Erfahrung gespeichert hat. Versuche mit Ratten haben darüber hinaus gezeigt, dass eine stressbedingte Sensibilisierung des enteralen Nervensystems via epigenetische Phänomene sogar vererbbar ist.

Wie sieht es mit der klassischen Konditionierung aus, den Reflexen nach Pawlow?

Das Lernen durch Assoziation, wie es Pawlow mit seinen Hunden gezeigt hat, ist auch auf Ebene des Darms durchaus möglich. Man kann annehmen, dass gastrointestinale Symptome die Folgen einer solchen Konditionierung sein können. Ein drastisches Beispiel wäre Übelkeit durch Geruch und Geschmack von Nahrungsmitteln, die über die Verbindung mit einer Übelkeit auslösenden Chemotherapie entstanden ist. Weiters ist bei Reizdarm-Patienten manchmal zu beobachten, dass schon das Klingeln des Weckers, der die Anforderungen des Alltags ankündigt, Krämpfe auslöst.

Eine instrumentelle Konditionierung – also Lernen durch Belohnung und Strafe – wäre auch auf Ebene des Darms durchaus vorstellbar, wurde bisher aber noch nicht nachgewiesen.

Gibt es weitere Manifestationen dieser neuronalen Vorgänge im enteralen Nervensystem auf Ebene des körperlichen Befindens?

Es ist naheliegend, dass es sich bei einigen funktionellen Erkrankungen, für die man bisher keine organischen Ursachen gefunden hat, um „Lernstörungen“ im Bauchhirn handelt. Ein Beispiel dafür wäre das Reizdarmsyndrom. Die identische Ausstattung von zentralem und enteralem Nervensystem mit Nervenzellen, Neuropeptiden und Neurotransmittern erklärt übrigens auch die gastrointestinalen Nebenwirkungen der meisten zentral wirksamen Medikamente.

Wie ist die Entstehung des zentralen und des enteralen Nervensystems des Menschen entwicklungsgeschichtlich zu sehen?

Einerseits könnte das enterische Nervensystem entstanden sein, indem Teile des limbischen Systems in den Darm gezogen sind. Damit wäre es ein Satellit des limbischen Systems. Die andere Möglichkeit wäre, dass es sich beim Gehirn in Wirklichkeit ein enzephalisiertes enterisches Nervensystem handelt. Das wäre evolutionsbiologisch auch logischer. Gestützt wird diese Hypothese zum Beispiel durch den Süßwasserpolyp Hydra, der unter anderem dadurch berühmt geworden ist, weil er aufgrund seiner Regenerationsfähigkeit praktisch unsterblich ist. Dieses kleine Tier besitzt ein enterisches Nervensystem, hat aber keine Ansätze für zentrale Ganglien oder ein Gehirn. Für mich ist das ein starker Hinweis dafür, dass sich das Gehirn aus dem enterischen Nervensystem oder aus darm-assoziierten Nerven entwickelt hat. Wir haben ein Herz-Kreislauf-Zentrum im Gehirn, ein Atemzentrum, vom Gehirn ausgehende Stressachsen usw. – aber wir haben keine spezialisierte Region zur Steuerung der Darmaktivität. Vielleicht hat es irgendwann Tiere gegeben, bei denen das anders war, ich vermute aber nicht.

Die Darm-Hirn-Achse ist ebenfalls sehr beliebt als Forschungsthema und Gesprächsstoff.

Besonders intensiv diskutiert werden derzeit die Zusammenhänge zwischen Mikrobiota, Darm-Hirn-Achse und der damit einhergehende Einfluss auf Emotion und Verhalten. Da ist aber viel Anekdotisches dabei. Es gibt nämlich beträchtliche Lücken im Konzept. Die größte Lücke liegt vielleicht zwischen den Vorgängen im Darmlumen und der Darm-Hirn-Achse an sich. Hier bräuchte man nämlich noch einen Vermittler.

Zum einen könnte es Blut sein, dessen Rolle in diesem Kontext in letzter Zeit in den Hintergrund gedrängt wurde. Alles, was in den Blutkreislauf kommt – und im Darm wird ja genug aufgenommen – kann, sofern es die Blut-Hirn-Schranke passiert, Einfluss auf Hirnfunktionen haben. Hormone zum Beispiel.

Zum anderen können es nervale Verbindungen sein, die ja meist mit der Darm-Hirn-Achse gleichgesetzt werden. Natürlich ziehen einige Nerven vom Darm zum Gehirn. Das sind aber relativ wenige, und die Endungen dieser Nerven sind relativ weit weg vom Epithel. Und Informationen vom Darm enden irgendwo diffus. Hier gibt es jedenfalls noch beträchtlichen Forschungsbedarf.

Herzlichen Dank für das Gespräch.