Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine gut beschriebene, recht häufige genetische Erkrankung, bei der das LDL-Cholesterin und das Gesamt-Cholesterin im Blut deutlich erhöht sind. Die Erkrankung führt zu frühzeitigen Gefäßveränderungen und in der Folge zu Herzinfarkten und anderen Gefäßkomplikationen schon bei jungen Erwachsenen. Bisher werden aber nur wenige betroffene Patienten diagnostiziert und behandelt.
Kurt Widhalm, Karin Fallmann
Ein junger, gesund aussehender Mann, 33 Jahre alt, erkrankt plötzlich und unerwartet an einem schweren Herzinfarkt und wird umgehend auf eine Herzstation eingeliefert. Er erhält sofort einen Herzkatheter (dies kann heute sowohl Untersuchungs- als auch gleichzeitig Behandlungsmethode sein). Die Ärzte stellen einen fast vollständigen Verschluss eines der Herzkranzgefäße („Koronararterien“) fest. Es wird ein Stent − eine Art Gitternetz, mit dem das Gefäß von innen offengehalten werden soll − gelegt. Der Patient übersteht den Eingriff gut, ist danach wieder weitgehend gesund und arbeitsfähig.
Bei der Erhebung der Familienanamnese − jeder Patient wird nicht nur nach eigenen Krankheiten, sondern auch nach Erkrankungen bei nahen Verwandten befragt − stellt sich heraus, dass mehrere seiner Verwandten im Alter zwischen 40 und 55 Jahren einen Herzinfarkt erlitten haben. Einige sind auch daran verstorben. Die Blutuntersuchung des Patienten zeigt einen Gesamt-Cholesterin-Wert von 400mg/dl (sollte unter 200mg/dl liegen) und einen LDL-Cholesterin-Wert von 300mg/dl (sollte unter 130mg/dl liegen). Diese Geschichte ist typisch für einen Patienten, der an Familiärer Hypercholesterinämie (FH) erkrankt ist. Derartige „Einlagerungen“ finden sich bereits bei Kindern mit FH und können durch Ultraschall-Untersuchung in der Herzschlagader (sog. Intima-Media-Thickness, IMT) festgehalten werden.
Warum ist Cholesterin schädlich?
Cholesterin ist ein lebenswichtiger Baustein, aus dem der Körper verschiedene Hormone wie zum Beispiel die Geschlechtshormone Testosteron und Östrogen bildet. Cholesterin an sich ist nicht schädlich. Den Großteil des Cholesterins bildet der Körper selbst in der Leber; ein kleinerer Teil wird über die Nahrung aufgenommen. Oft wird von „gutem“ und „schlechtem“ Cholesterin gesprochen. LDL steht für „Low-Density Lipoprotein“, HDL für „High-Density Lipoprotein“. Dabei ist das LDL-Cholesterin der eigentliche Risikofaktor, da es − stark vereinfacht ausgedrückt − das Cholesterin zu den Gefäßen bringt, während das HDL-Cholesterin quasi den Rücktransport des Cholesterins in die Leber besorgt und somit das „gute Cholesterin“ darstellt. An der Innenhaut der Gefäße („Endothel“) findet der eigentliche Krankheitsprozess statt, nämlich die Bildung von zunächst stark fetthaltigen, später auch zum Teil verkalkten und von Bindegewebe durchzogenen Ablagerungen, den atherosklerotischen Plaques. Platzt ein solcher Plaque, so kommt sein Inhalt, der u.a. reich an Cholesterin ist, direkt mit dem Blut in Kontakt. Dann kann ein Herzinfarkt, ein Schlaganfall oder eine akute Durchblutungsstörung in einem Bein/Fuß entstehen. Erhöhte Spiegel von LDL-Cholesterin im Blut fördern diesen Prozess.
Häufigkeit der Familiären Hypercholesterinämie
Während bei den meisten Menschen, die mit erhöhten Cholesterinwerten kämpfen, diese erst im höheren Lebensalter zum Problem werden, ist dies bei der FH anders. Die Prävalenz liegt bei ca. 1:200, d.h. einer von 200 Menschen ist von dieser Erkrankung betroffen. Der FH liegt nämlich eine genetische Veränderung zugrunde. Es handelt sich also um eine erbliche Erkrankung. Durch einen Gen-Defekt funktionieren die sogenannten LDL-Rezeptoren („Schlüssellöcher“) in der Leber nur zum Teil.
Dabei gilt es zunächst, zwei Formen zu unterscheiden. Wird die Erkrankung nur von einem Elternteil vererbt („heterozygot“), ist das Risiko eines Herzinfarktes im Alter zwischen 40 und 60 Jahren hoch. Wird die Erkrankung hingegen von beiden Elternteilen vererbt („homozygot“), so verläuft sie besonders schwer (siehe Abb. 1). Die Betroffenen sterben meist schon im Kindesalter an schweren Herzinfarkten. Diese Form ist jedoch sehr selten; die Häufigkeit liegt bei ca. 1:500.000 (genaue Zahlen gibt es dazu bis heute nicht). Insgesamt kann man davon ausgehen, dass in Europa ca. 4,5 Millionen Menschen mit FH (zum allergrößten Teil heterozygot) leben. Davon sind 20 bis 25 Prozent Kinder und Jugendliche. Weltweit kommt ca. jede Minute ein Kind mit FH auf die Welt.
Es sollte hinzugefügt werden, dass es nicht nur eine mögliche Mutation des LDL-Rezeptor-Gens gibt, sondern sehr viele verschiedene (ca. 1.700). Auch das Gen für Apolipoprotein B (dies ist der Eiweißanteil des LDL-Cholesterins) oder für PCSK‑9 kann verändert sein. Und bei bis zu 30 Prozent der von FH Betroffenen kann bis heute keine genetische Veränderung festgestellt werden − was jedoch keineswegs heißt, dass es sie nicht gibt.
Wie diagnostiziert man FH?
Der Grund, warum die FH oft zu spät und insgesamt zu selten diagnostiziert wird, liegt einfach darin, dass die Betroffenen Patienten zunächst keine Symptome zeigen. Auch bei einer klinischen Untersuchung, wie sie der praktische Arzt oder Kinderarzt durchführen kann, sind auch bei gründlichstem Vorgehen keine Veränderungen festzustellen. Es gibt drei Methoden, mittels deren sich eine FH frühzeitig vermuten lässt (siehe Abb. 2).
Bei Erwachsenen hat sich in der Klinik der DLCN-Score (Dutch Lipid Clinic Network) bewährt und wird somit für die Diagnose der FH bei Erwachsenen empfohlen (siehe Tab. 1). Die Familienanamnese legt den Verdacht auf eine FH nahe, wenn bereits mehrere nahe Verwandte ungewöhnlich früh (zwischen 40 und 55, bei homozygoter FH noch erheblich früher) an einem Herzinfarkt erkrankt oder gestorben sind. Im Labor lassen sich mit einer einfachen Blutuntersuchung die erhöhten Cholesterin- und LDL-Cholesterinwerte nachweisen. Es gibt allerdings keine klaren Grenzwerte, unterhalb derer eine FH eindeutig ausgeschlossen werden kann. Umgekehrt gibt es auch keinen exakten Cholesterin-Wert, oberhalb dessen eine FH mit Sicherheit diagnostiziert werden kann. Vielmehr handelt es sich um einen Graubereich. In diesem können erhöhte Cholesterin-Werte auch durch andere, nicht FH-bedingte Veränderungen (d.h. durch einen sog. Polygenen Defekt) ausgelöst werden.
Als verdächtig gelten bei Erwachsenen Gesamt-Cholesterin-Werte über 240mg/dl und LDL-Werte über 150mg/dl. Für Kinder sind Cholesterin-Werte ab 200mg/dl und LDL-Werte über 130mg/dl als verdächtig anzusehen. Wenn der Verdacht auf FH sich durch eine Laboruntersuchung erhärtet hat, kann man genetische Untersuchungen durchführen, die oft (aber nicht immer) eine entsprechende Mutation zutage fördern. Wird eine solche Mutation gefunden, so können auch andere nahe Angehörige auf das Vorliegen dieser Mutation untersucht und ggf. als Träger einer FH diagnostiziert und frühzeitig behandelt werden. Viele dieser Betroffenen wussten von der vorliegenden Erkrankung nichts.
Mittels Gefäßultraschall oder mit Katheter-Untersuchungen kann man bereits erfolgte Gefäßveränderungen nachweisen und oft auch gleich behandeln. Eine Möglichkeit, schon sehr frühe Veränderungen in den Gefäßen zu diagnostizieren, ist die Messung der sogenannten Intima-Media-Dicke. Intima und Media sind die innerste und die mittlere Schicht der Gefäße, deren Verdickung auf krankhafte Veränderungen hindeutet, lang bevor diese zu Symptomen führen. Ein allgemeines Screening (d.h. eine Untersuchung der gesamten Bevölkerung zu einem bestimmten Alter, nämlich bei Kindern im Alter von 6 bis 10 Jahren) auf FH wäre ein guter Weg, um Betroffene frühzeitig finden und behandeln zu können. Dies könnte z.B. im Rahmen von schulärztlichen Untersuchungen gemacht werden. Ein allgemeines Screening wäre aus zwei Gründen wichtig:
- Es lassen sich dadurch Todesfälle und schwere Erkrankungen bei relativ jungen Menschen verhindern.
- Durch eine konsequente Behandlung kann das Fortschreiten der Bildung atherosklerotischer Plaques verhindert werden und diese Veränderungen können teilweise sogar rückgängig gemacht werden.
Behandlung der FH
Veränderung des Lebensstils. Der Grundpfeiler jeglicher Behandlung − nicht nur der FH − besteht in einer Änderung des Lebensstils. Grundpfeiler sind eine gesunde Ernährung und regelmäßige körperliche Tätigkeit. Übergewicht sollte vermieden bzw. reduziert werden. Die meisten Träger einer FH sind jedoch normalgewichtig.
Ernährungstherapie. Die Ernährung stellt bei allen Hyperlipoproteinämien die wichtigste Basismaßnahme einer Intervention dar. In der Regel ist davon auszugehen, dass durch gezielte Ernährungsmaßnahmen langfristig eine ca. 10- bis 15-prozentige Senkung der Cholesterinkonzentration möglich ist. Basis der Ernährungstherapie wiederum ist die Senkung der Gesamtfettzufuhr, besonders die Zufuhr von gesättigten Fettsäuren und die Erhöhung der Zufuhr von mehrfach ungesättigten Fettsäuren. In zweiter Linie sollte die alimentäre Cholesterinaufnahme unter 300 mg/Tag liegen. 300 mg Cholesterin sind jeweils ungefähr enthalten in: 1 Eigelb, 120 g Butter, 300 g Käse, 120 g Leber oder 200 g Krabben.
Die Fettzufuhr soll auf ca. 30 Prozent der zugeführten Energie beschränkt werden. Das ist nicht leicht zu berechnen, heißt aber, dass alle fetten Speisen und fetthaltigen Lebensmittel möglichst vermieden werden sollten. Zudem ist es sinnvoll, gesättigte (v.a. tierische) Fette durch einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren (z.B. Rapsöl, Olivenöl) zu ersetzen. Damit ist eine Reduktion der Gesamt-Cholesterin-Konzentration in einer Größenordnung von ca. 10 bis 15 Prozent möglich. Eine weitere Reduktion von ca. 10 Prozent sowohl der LDL- als auch der Gesamt-Cholesterin-Werte lässt sich durch den Ersatz von tierischem Eiweiß (Fleisch) durch pflanzliches Eiweiß (z.B. Soja) erreichen. Was den Kohlenhydrat-Anteil der Ernährung angeht, so ist es sinnvoll, Zucker und gezuckerte Lebensmittel (z.B. Soft Drinks) sowie Weißbrot und geschälten Reis zu reduzieren und stattdessen Vollkornprodukte (Brot, Nudeln, Reis) zu verwenden (siehe Tab. 2).
Zwar wird die Lebensstilumstellung allein in vielen Fällen nicht ausreichen, vor allem nicht auf lange Sicht. Aber zum einen ist ein gesunder Lebensstil ja nicht nur für die FH von Vorteil, sondern er erhöht ganz allgemein das Wohlbefinden und die Lebenserwartung. Und zum anderen kann gerade bei Kindern und Jugendlichen mit FH durch Lebensstilmaßnahmen die Notwendigkeit einer medikamentösen Behandlung in vielen Fällen zumindest einige Jahre hinausgeschoben werden.
Medikamentöse Behandlung. Derzeit sind Statine die medikamentöse Standardtherapie bei FH, die auch schon bei Kindern im Alter von sechs bis acht Jahren eingesetzt werden können. Statine wirken durch die Hemmung der körpereigenen Cholesterinproduktion in der Leber. Es gibt genügend Daten, die zeigen, dass diese Therapie wirksam ist und das Auftreten von Gefäßveränderungen verhindern oder wenigstens hintanhalten kann. Als Zielwerte werden von der ESC (European Society of Cardiology) bei Erwachsenen auch ohne arteriosklerotische Manifestationen Zielwerte in der Größenordnung von 70 mg/dl und darunter angegeben. Falls dies allein nicht ausreicht, können zusätzlich zu oder − falls Statine nicht vertragen werden − anstelle von Statinen auch Cholesterin-Resorptionshemmer aus dem Darm (Ezetimib) verwendet werden. Nebenwirkungen von Statinen wie Muskelschwäche etc. treten im Kindes- und Jugendalter sehr selten auf. Auswirkungen auf das Wachstum sowie die hormonelle und sexuelle Entwicklung wurden nicht gefunden.
Die sogenannten PCSK-9-Hemmer, neue stark LDL-Cholesterin-senkende Medikamente, die nur alle paar Wochen injiziert werden müssen, sind für Kinder und Jugendliche derzeit noch nicht zugelassen. Dies könnte sich in Zukunft ändern. Lomitapid hat einen anderen Wirkmechanismus und ist derzeit nur für Patienten mit homozygoter FH zugelassen (allerdings auch nicht für Kinder und Jugendliche).
LDL-Apherese. Bei schweren Fällen von heterozygoter sowie bei homozygoter FH ist die LDL-Apherese die wichtigste und wirksamste Therapie, die heute zur Verfügung steht. Bei diesem Verfahren wird dem Patienten in einem Kreislauf Blut entnommen und wieder zugeführt. Dabei kann dem Blut durch spezielle Säulen in einem Gerät, durch welches das Blut geleitet wird, LDL-Cholesterin entzogen werden. Diese Behandlung muss alle ein bis zwei Wochen durchgeführt werden. Sie kann jedoch das Fortschreiten der Atherosklerose bei sehr stark erhöhten LDL-Werten hintanhalten.
Conclusio
Die FH ist eine gut beschriebene, recht häufige genetische Erkrankung, bei der das LDL-Cholesterin und das Gesamt-Cholesterin im Blut deutlich erhöht sind. Die Erkrankung führt zu frühzeitigen Gefäßveränderungen und in der Folge zu Herzinfarkten und anderen Gefäßkomplikationen schon bei jungen Erwachsenen. Die Diagnose der FH (Familienanamnese, Cholesterinbestimmungen, Ultraschalluntersuchungen und genetische Untersuchungen) kann und soll frühzeitig erfolgen. Ein Screening im Alter von 6 bis 10 Jahren wäre sinnvoll und kosteneffektiv. Es gibt genügend Hinweise darauf, dass erste atherosklerotische Veränderungen bei FH bereits im Kindes- und Jugendalter auftreten und dass eine frühe Behandlung die Entwicklung dieser Gefäßveränderung hintanhalten kann. Die Tatsache, dass bisher so wenig betroffene Patienten diagnostiziert und behandelt werden, hat mehrere Ursachen.
- Es gibt keine klinischen Zeichen der FH bei Kindern und Jugendlichen.
- Es gibt auch bei Ärzten und erst recht bei Betroffenen viel zu wenig Awareness für diese Erkrankung und für das Risiko früher Herzinfarkte und Gefäßveränderungen.
- Auch das Bewusstsein, dass Familien, bei denen frühe Infarkte gehäuft vorkommen, sich untersuchen und behandeln lassen sollten, ist noch zu gering ausgeprägt.
- Es gibt noch zu viele Ängste davor, Kinder und Jugendliche, die keine Symptome zeigen, medikamentös zu behandeln.
- Der Grundpfeiler der Behandlung ist eine Veränderung des Lebensstils mit gesunder, cholesterinarmer Ernährung und regelmäßiger körperlicher Bewegung. Es ist ein Faktum, dass eine frühe Behandlung der FH das Auftreten von Gefäßereignissen, inklusive Herzinfarkt, mit großer Wahrscheinlichkeit verhindern kan
em. Univ.-Prof. Dr. Kurt Widhalm, Mag. Karin Fallmann, Österreichisches Akademisches Institut für Ernährungsmedizin, Alser Straße 14/4a, 1090 Wien
Lecture Board:
Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig, Medizinische Universität Wien, Klinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel
Univ.-Prof. Dr. Daniel Weghuber, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Uniklinikum Salzburg
Ärztlicher Fortbildungsanbieter:
Österreichisches Akademisches Institut für Ernährungsmedizin
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