Das Refeeding Syndrom – Grund zur Vorsicht

April 2018 | Fachlich-Sachlich

Bei mal­nut­rierten Per­sonen stellt das Refeeding Syndrom eine poten­tiell lebens­be­droh­liche Kom­pli­kation einer wie­der­be­gon­nenen Nähr­stoff­zufuhr dar. Es ist durch Stö­rungen der Elektrolyt- und Flüs­sig­keits­ho­möostase sowie durch Vit­amin­man­gel­zu­stände cha­rak­te­ri­siert und kann sowohl durch eine orale, enterale und auch par­en­terale Ener­gie­zufuhr ver­ur­sacht werden.

Christian Zauner

Aus einer Mal­nut­rition können eine ver­min­derte kör­per­liche und geistige Leis­tungs­fä­higkeit sowie eine Ver­schlech­terung des kli­ni­schen Outcome resul­tieren (1). Bei Auf­nahme in einem Kran­kenhaus leiden etwa 20 bis 50% der Pati­enten an einer prä­exis­tenten Mal­nut­rition unter­schied­lichen Schwe­re­grades. Diese führt zu erhöhter Mor­ta­lität, zu gestei­gerten Kom­pli­ka­ti­ons­raten und zu län­geren Spi­tals­auf­ent­halten (2,3). Aus diesem Grund ist, besonders bei mal­nut­rierten Pati­enten, die rasche Eta­blierung einer adäquaten Ernäh­rungs­the­rapie emp­fohlen (4,5). Diese The­rapie ist jedoch nicht ohne Risiken und Neben­wir­kungen, welche auch gra­vierend bis fatal sein können. Eine solche, poten­tiell töd­liche Neben­wirkung stellt das Refeeding Syndrom (RFS) dar. Dieses ist durch Elek­tro­lyt­stö­rungen und Stö­rungen der Flüs­sig­keits­ho­möostase cha­rak­te­ri­siert, die zu einer kli­ni­schen Ver­schlech­terung diverser Organ­funk­tionen bis hin zum plötz­lichen Herztod führen können (6–8).

Das RFS ist seit langer Zeit bekannt. Es wurde erstmals nach dem zweiten Welt­krieg bei Gefan­genen beschrieben, die aus Kon­zen­tra­ti­ons­lagern befreit wurden (9,10). Diese waren massiv unter­ge­wichtig und schwerst mal­nut­riert. Nach der Wie­der­auf­nahme einer ver­meintlich adäquaten Zufuhr von Nähr­stoffen war die Mor­ta­lität mit bis zu 20% uner­wartet hoch (9). Es kam während der oralen Nah­rungs­zufuhr zu fatalen Durch­fällen, Herz­ver­sagen und neu­ro­lo­gi­schen Kom­pli­ka­tionen wie Krämpfe und Koma. Einige Zeit später erkannten Weinsier und Krum­dieck den Zusam­menhang zwi­schen einem Refeeding und dem Auf­treten kar­dio­vasku­lärer und pul­mo­naler Mani­fes­ta­tionen, welche bei chro­nisch mal­nut­rierten Pati­enten unter einer par­en­te­ralen Ernährung auf­ge­treten waren (6).

Auch wenn in den west­lichen Indus­trie­na­tionen seit einiger Zeit die Inzidenz der Adi­po­sitas kon­ti­nu­ierlich ansteigt, ist das RFS nicht ver­schwunden. Häufig wird es jedoch nicht erkannt und deshalb auch nicht ent­spre­chend the­ra­piert, wodurch es zu einer Ver­schlech­terung des Über­lebens kommen kann (11–13). Daher ist es wichtig, bei Pati­enten mit Risi­ko­fak­toren für eine Mal­nut­rition (Tabelle 1) beim Wie­der­beginn einer Nähr­stoff­zufuhr an diese poten­tielle Neben­wirkung zu denken und sich mit dieser ver­traut zu machen. Denn wie Johann Wolfgang von Goethe schon fest­ge­stellt hat: „Man sieht nur, was man weiß“.

Pathophysiologie

Unter phy­sio­lo­gi­schen Bedin­gungen ist Glukose das bevor­zugte Sub­strat für den Orga­nismus. Davon benötigt der Körper zumindest 100–150g pro Tag, um glu­ko­se­ab­hängige Gewebe wie das Zen­tral­ner­ven­system aus­rei­chend mit Glukose zu ver­sorgen sowie einem Pro­tein­abbau vor­zu­beugen (14). Kommt es zu einer redu­zierten Nah­rungs­zufuhr, wird während der ersten kurzen Fas­ten­pe­riode Glukose primär auf dem Wege der Gly­ko­genolyse bereit­ge­stellt. Diese wird durch sin­kende Insulin- und stei­gende Glu­ka­gon­kon­zen­tra­tionen akti­viert. Bei zuneh­mender Dauer einer ver­min­derten Ener­gie­zufuhr werden die Gly­ko­gen­speicher ent­leert und es kommt in der Peri­pherie zu einer Stei­gerung sowohl der Pro­teolyse als auch der Lipolyse (15). Die dadurch ver­mehrt frei­ge­setzten Sub­strate fun­gieren in der Leber als Prä­kur­soren der Glu­ko­neo­genese. Während dieser kata­bolen Stoff­wech­sellage ist auch der Grund­umsatz erhöht (16).

Hält der Hun­ger­stoff­wechsel weiter an, nehmen die Akti­vität der Pro­teolyse und auch der Grund­umsatz wieder ab, um die Kör­per­masse auf­recht­erhalten zu können (17). Zu diesem Zeit­punkt nutzen die meisten Organe haupt­sächlich freie Fett­säuren zur Ener­gie­ge­winnung. Par­allel dazu nehmen die Kon­zen­tra­tionen der intra­zel­lu­lären Elek­trolyte, wie z.B. von Kalium und Phosphat, kon­ti­nu­ierlich ab (18). Phosphat hat viele phy­sio­lo­gische Funk­tionen. So fun­giert es als intra­zel­lu­lärer Puffer und es wird im zel­lu­lären Meta­bo­lismus, wie der Gly­kolyse und der oxi­da­tiven Phos­pho­ry­lierung, benötigt (19). Des Wei­teren ist dieses Anion in viele enzy­ma­tische Pro­zesse invol­viert und es ist Bestandteil unter­schied­licher Nukleotide, wie dem ATP.

Durch die Wie­der­auf­nahme der Nah­rungs­zufuhr bedingt ein plötz­licher Glu­ko­se­an­stieg eine abrupte Umstellung des Stoff­wechsels von Kata­bolie hin zur Ana­bolie. Durch die stei­gende Blutglukose wird umgehend Insulin frei­ge­setzt, wodurch die zel­luläre Auf­nahme von Phosphat, Kalium und Magnesium akti­viert wird. Durch dieses Shifting sinken die Serum­spiegel ab, sodass Hypo­ma­gne­siämie, Hypo­ka­liämie und/​oder Hypo­phos­phatämie manifest werden können (20). Diese Elek­tro­lyt­stö­rungen liegen diversen kli­ni­schen Sym­ptomen zugrunde (Tabelle 2). Gleich­zeitig ver­ur­sachen die anstei­genden Insu­lin­spiegel durch eine anti­na­tri­ure­tische Wirkung eine Natri­um­re­tention (21). Diese tritt übli­cher­weise in der Früh­phase des RFS auf und kann kon­se­kutiv eine Volu­men­über­ladung, mit Aus­bildung von peri­pheren Ödemen und der Gefahr der kar­dialen Dekom­pen­sation, zur Folge haben (22). Darüber hinaus besteht durch die Änderung der Natri­um­kon­zen­tration die Gefahr einer zen­tralen pon­tinen Mye­li­nolyse (20).

Thiamin (Vitamin B1) ist für den mensch­lichen Orga­nismus ein essen­ti­eller Mikro­nähr­stoff, der unter anderem über Getreide- und Hefe­pro­dukte zuge­führt werden kann. Die im Rahmen des Refee­dings gestei­gerte Glu­ko­seoxi­dation bedingt einen erhöhten Phos­phat­bedarf, da dieses Vitamin hier als Ko-​Faktor benötigt wird (19). Es ist für die reguläre Kon­version von Pyruvat zu Acetyl-​CoA und für die Oxi­dation von Ketosäuren erfor­derlich. Kommt es nun zu einer wei­teren Abnahme der Thia­min­kon­zen­tration – die Thia­min­re­serven sind durch den Hunger bereits ver­mindert – kann Pyruvat im Krebs-​Zyklus nicht voll­ständig oxi­diert werden und es erfolgt eine Reduktion zu Laktat (23). Diese Reduktion von Pyruvat kann eine aus­ge­prägte meta­bo­lische Azidose mit Hyper­lak­tatämie ver­ur­sachen. Diese Störung des Säure-​Basen-​Haushaltes kann kon­se­kutiv den Tod der Pati­enten zur Folge haben (24).

Inzidenz und Diagnose

Für die Ent­stehung eines RFS stellt die Mal­nut­rition eine con­ditio sine qua non dar. Jedoch ent­wi­ckeln nicht alle mal­nut­rierten Pati­enten während des Wie­der­be­ginns einer Ernäh­rungs­the­rapie ein RFS (8). Die Inzidenz wird in der Lite­ratur sehr variabel ange­geben, wobei für unter­schied­liche Pati­en­ten­gruppen Inzi­denz­raten zwi­schen 0 und 80% beschrieben worden sind (25). Diese mar­kanten Unter­schiede sind wahr­scheinlich auch darauf zurück­zu­führen, dass es nach wie vor keine all­gemein aner­kannte Defi­nition für das RFS gibt. Obwohl das RFS bereits seit etwa 70 Jahren bekannt ist, besteht keine Einigung darüber, ob die Dia­gnose einzig anhand unter­schied­licher Labor­pa­ra­meter gestellt werden kann, oder ob zusätzlich kli­nische Sym­ptome vor­liegen müssen (9,10,25–29).

Stanga und Kol­legen unter­scheiden zwi­schen einem „sym­pto­ma­ti­schen“ und einem „mög­lichen bzw. bio­che­mi­schen RFS“; dies in Abhän­gigkeit davon, ob aus­schließlich Elek­tro­lyt­ver­än­de­rungen, oder ob zusätzlich kli­nische Sym­ptome vor­liegen, welche auch lebens­be­drohlich sein können. Letz­teres wird von den Autoren auch als „Full-​blown RFS“ bezeichnet (18). Walmsley unter­scheidet zwi­schen einem „defi­ni­tiven“ und einem „mög­lichen RFS“. Für ein „defi­ni­tives RFS“ muss eine sin­kende Phos­phat­kon­zen­tration gemeinsam mit Ver­än­de­rungen der Flüs­sig­keits­ho­möostase nach­ge­wiesen werden. Für die Dia­gnose eines „mög­lichen RFS“ sind neben einer Störung der Flüs­sig­keits­ho­möostase sin­kende Serumkalium- und/​oder Magne­si­um­spiegel zu doku­men­tieren (21). Rio et al. defi­nieren das RFS als Ver­än­de­rungen von Elek­tro­lyt­kon­zen­tra­tionen, welche gemeinsam mit peri­pheren Ödemen oder einem Flüs­sig­keitsoverload sowie mit Organ­dy­s­funk­tionen wie einem respi­ra­to­ri­schen Ver­sagen, einem Herz­ver­sagen oder einem Lun­genödem, auf­treten (26). In einer älteren Arbeit wird das RFS aus­schließlich auf Basis sin­kender Phos­phat­spiegel (Abfall der Phos­phat­kon­zen­tration um >0,16mmol/l auf Werte 0,65mmol/l) dia­gnos­ti­ziert (27). Die Defi­ni­tionen der beiden letzt­ge­nannten Arbeiten kommen aktuell am häu­figsten zur Anwendung (25).

Somit wird in den meisten Studien das RFS über ernied­rigte oder absin­kende Elek­tro­lyt­kon­zen­tra­tionen defi­niert, wobei die Hypo­phos­phatämie als Kar­di­nal­symptom für das RFS ange­sehen wird. Jedoch bedeutet das Auf­treten einer Hypo­phos­phatämie nicht unwei­gerlich, dass ein RFS vor­liegt. Und so manche Elek­tro­lyt­ver­än­derung dürfte eine normale Reaktion auf das Refeeding sein und den Pati­enten nicht not­wen­di­ger­weise schaden (20). Im kli­ni­schen Alltag scheint trotzdem die Dia­gnostik anhand der Hypo­phos­phatämie sinnvoll, um ein RFS vor dem Auf­treten eines „Full-​blown RFS“ mit diversen Organ­dy­s­funk­tionen zu erkennen und somit früh­zeitig behandeln zu können.

Es ist wesentlich, bereits vor dem Beginn einer Ernäh­rungs­the­rapie an die Mög­lichkeit eines RFS zu denken und im Verlauf dessen poten­tielle Kom­pli­ka­tionen zu anti­zi­pieren. Dazu ist es sowohl für die Prä­vention als auch für die Behandlung wichtig, das indi­vi­duelle Risiko zu erfassen. Hochrisiko-​Patienten können anhand von spe­zi­fi­schen Kri­terien iden­ti­fi­ziert werden, die in Tabelle 3 zusam­men­ge­fasst sind (30). Neben diesen Kri­terien können unter anderem noch ein ernied­rigtes Albumin oder Prä­al­bumin, ein ernied­rigter IGF-​1-​Spiegel, ein nut­ri­tional risk screening (NRS) 2002 von ≥3 Punkte und auch eine begonnene enterale Ernährung zur Risi­ko­be­ur­teilung her­an­ge­zogen werden (25,31).

Das Auf­treten eines RFS ist von der Art der Nah­rungs­zufuhr unab­hängig. Es kann sowohl durch eine orale als auch durch eine enterale oder auch durch eine par­en­terale Zufuhr ver­ur­sacht werden (8). Jedoch ist das Risiko nicht für jede Art der Ener­gie­zufuhr gleich hoch. So konnte gezeigt werden, dass eine enterale Ernährung über eine naso­gas­trale Sonde mit einer höheren Wahr­schein­lichkeit, ein RFS zu ent­wi­ckeln, asso­ziiert war als eine par­en­terale Ernährung. Bei enteral ernährten Pati­enten war die Inzidenz um 20% höher als bei Pati­enten mit einer par­en­te­ralen Ernährung (32). Darüber hinaus ist das Risiko, ein RFS zu ent­wi­ckeln, durch eine Glu­ko­s­e­in­fusion vor dem Wie­der­beginn einer künst­lichen Ernährung noch weiter erhöht (26).

Das RFS ent­wi­ckelt sich nach Beginn einer Ernäh­rungs­the­rapie zumeist sehr rasch. In den meisten Studien wird ein Auf­treten innerhalb der ersten 72 Stunden beschrieben. Jedoch sind auch Zeit­fenster von bis zu 10 Tagen beob­achtet worden (25).

Prophylaxe und Therapie

Die Basis einer erfolg­reichen Pro­phylaxe und The­rapie des RFS ist, diese Neben­wirkung einer Ernäh­rungs­the­rapie zu erkennen. Dazu sind vor dem Wie­der­beginn einer Nähr­stoff­zufuhr, vor allem bei mal­nut­rierten Pati­enten, Vital­pa­ra­meter, Flüs­sig­keits­status, Blut­zu­cker­werte, Harnelek­trolyte und die Serum­elek­trolyte, ins­be­sondere Natrium, Kalium, Magnesium und Phosphat, zu kon­trol­lieren. Werden dabei Defizite im Elektrolyt- bzw. Flüs­sig­keits­haushalt fest­ge­stellt, sind diese umgehend aus­zu­gleichen. Die Flüs­sig­keits­sub­sti­tution sollte sehr vor­sichtig vor­ge­nommen werden (20). Die not­wendige Sub­sti­tu­ti­ons­the­rapie sollte jedoch zu keiner wei­teren Ver­zö­gerung der Nah­rungs­zufuhr führen (8). Eine indi­vi­duelle Sub­sti­tu­ti­ons­the­rapie kann par­allel zur Ernäh­rungs­the­rapie erfolgen. Die genannten Para­meter sind im Verlauf der Ernäh­rungs­the­rapie, im Sinne eines inten­siven meta­bo­li­schen Moni­toring, weiter sehr eng­ma­schig zu kon­trol­lieren und gege­be­nen­falls ent­spre­chend zu kor­ri­gieren.

Die Nähr­stoff­zufuhr sollte bei mal­nut­rierten Pati­enten mit einer nied­rigen Rate (max. 10kcal/​kg/​d) begonnen und danach auch nur langsam, über 4–7 Tage, in den Ziel­be­reich gesteigert werden (nach dem Prinzip „Low and Slow“) (20,30). Die Stei­ge­rungs­ge­schwin­digkeit ist dabei von der indi­vi­du­ellen meta­bo­li­schen Sta­bi­lität abhängig. Bei einem sehr aus­ge­prägten RFS sollten initial eine noch geringere Ener­gie­zufuhr (5kcal/​kg/​d) und auch lang­samere Stei­ge­rungs­raten Anwendung finden. Dieses Erfor­dernis ist oftmals bei Pati­enten mit einem BMI 14kg/​m² oder bei Pati­enten gegeben, die während der ver­gan­genen 2 Wochen eine ver­nach­läs­sigbare Ener­gie­zufuhr hatten (30). Durch eine restriktive Ener­gie­zufuhr am Beginn und eine langsame Stei­gerung im Verlauf konnte das Über­leben von Pati­enten mit einem RFS signi­fikant ver­bessert werden (33,34). Hierbei zeigt sich: „A little nut­rition support is good, too much is lethal” (7).

Trotz der emp­foh­lenen restrik­tiven Ener­gie­zufuhr sollte der Versuch unter­nommen werden, den ver­min­derten Pro­te­in­status wieder zu ver­bessern. Dazu wird eine Pro­te­in­zufuhr von 1,2 bis 1,5g/kg/d (bezogen auf das indi­vi­duelle Ide­al­ge­wicht) emp­fohlen (20). Bei diesem Vor­gehen ist das Serum­am­moniak regel­mäßig zu bestimmen, da durch die Pro­te­in­sub­sti­tution in der Leber der Harn­stoff­zyklus über­fordert werden kann. Die daraus resul­tie­rende Hyperam­monämie wurde mit dem Tod man­gel­er­nährter Pati­enten in Zusam­menhang gebracht (35). Gleich­zeitig sollte die Glu­ko­se­zufuhr auf die Menge der endo­genen Glu­ko­se­pro­duktion (i.e. etwa 150g/​d) begrenzt werden, um die Frei­setzung von Insulin zu mini­mieren (36).

Die kör­per­ei­genen Thia­min­speicher können im Rahmen einer Man­gel­er­nährung sehr leicht und sehr rasch deple­tiert werden. Ein solcher Thia­min­mangel sollte bereits pro­phy­lak­tisch aus­ge­glichen werden. Dazu ist eine Sub­sti­tution von 200–300mg pro Tag ent­weder peroral oder intra­venös emp­fohlen. Diese Sub­sti­tution sollte über mehrere Tage, bis zur nach­hal­tigen meta­bo­li­schen Sta­bi­li­sierung, fort­ge­setzt werden (20,30).

Zusammenfassung

Das Refeeding Syndrom stellt bei mal­nut­rierten Per­sonen eine poten­tiell lebens­be­droh­liche Kom­pli­kation einer wie­der­be­gon­nenen Nähr­stoff­zufuhr dar. Es ist durch Stö­rungen der Elektrolyt- und Flüs­sig­keits­ho­möostase sowie durch Vit­amin­man­gel­zu­stände cha­rak­te­ri­siert und kann sowohl durch eine orale, enterale und auch par­en­terale Ener­gie­zufuhr ver­ur­sacht werden. Nach der Wie­der­auf­nahme einer Nähr­stoff­zufuhr ent­wi­ckelt sich das Refeeding Syndrom zumeist sehr rasch, sodass in der Früh­phase einer Ernäh­rungs­the­rapie ein rigo­roses meta­bo­li­sches Moni­toring vor­ge­nommen werden sollte. Dadurch ist es möglich diese Kom­pli­kation einer Ernäh­rungs­the­rapie recht­zeitig zu erkennen und zu behandeln, noch bevor Organ­dy­s­funk­tionen auf­treten. Bei Per­sonen mit einem hohen Risiko für eine Mal­nut­rition sollte die Nähr­stoff­zufuhr zunächst mit einer geringen Ener­gie­menge begonnen und diese im Verlauf nur langsam gesteigert werden. Elek­trolyte, Flüs­sigkeit und Vit­amine sind gege­be­nen­falls zu sub­sti­tu­ieren. Somit ist es essen­tiell bei Beginn einer Nähr­stoff­zufuhr an die Mög­lichkeit eines Refeeding Syn­droms zu denken.

 

Autor

Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian Zauner (Facharzt für Innere Medizin, Facharzt für Gas­tro­en­te­ro­logie und Hepa­to­logie, Facharzt für Inten­siv­me­dizin, ÖÄK-​Diplom Ernäh­rungs­me­dizin), Co-​Ordination – Das Ärz­te­zentrum, Lange Gasse 67/​9, 1080 Wien, Email: ordinationzauner@gmx.at

 

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