Christian Zauner
Aus einer Malnutrition können eine verminderte körperliche und geistige Leistungsfähigkeit sowie eine Verschlechterung des klinischen Outcome resultieren (1). Bei Aufnahme in einem Krankenhaus leiden etwa 20 bis 50% der Patienten an einer präexistenten Malnutrition unterschiedlichen Schweregrades. Diese führt zu erhöhter Mortalität, zu gesteigerten Komplikationsraten und zu längeren Spitalsaufenthalten (2,3). Aus diesem Grund ist, besonders bei malnutrierten Patienten, die rasche Etablierung einer adäquaten Ernährungstherapie empfohlen (4,5). Diese Therapie ist jedoch nicht ohne Risiken und Nebenwirkungen, welche auch gravierend bis fatal sein können. Eine solche, potentiell tödliche Nebenwirkung stellt das Refeeding Syndrom (RFS) dar. Dieses ist durch Elektrolytstörungen und Störungen der Flüssigkeitshomöostase charakterisiert, die zu einer klinischen Verschlechterung diverser Organfunktionen bis hin zum plötzlichen Herztod führen können (6-8).
Das RFS ist seit langer Zeit bekannt. Es wurde erstmals nach dem zweiten Weltkrieg bei Gefangenen beschrieben, die aus Konzentrationslagern befreit wurden (9,10). Diese waren massiv untergewichtig und schwerst malnutriert. Nach der Wiederaufnahme einer vermeintlich adäquaten Zufuhr von Nährstoffen war die Mortalität mit bis zu 20% unerwartet hoch (9). Es kam während der oralen Nahrungszufuhr zu fatalen Durchfällen, Herzversagen und neurologischen Komplikationen wie Krämpfe und Koma. Einige Zeit später erkannten Weinsier und Krumdieck den Zusammenhang zwischen einem Refeeding und dem Auftreten kardiovaskulärer und pulmonaler Manifestationen, welche bei chronisch malnutrierten Patienten unter einer parenteralen Ernährung aufgetreten waren (6).
Auch wenn in den westlichen Industrienationen seit einiger Zeit die Inzidenz der Adipositas kontinuierlich ansteigt, ist das RFS nicht verschwunden. Häufig wird es jedoch nicht erkannt und deshalb auch nicht entsprechend therapiert, wodurch es zu einer Verschlechterung des Überlebens kommen kann (11-13). Daher ist es wichtig, bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Malnutrition (Tabelle 1) beim Wiederbeginn einer Nährstoffzufuhr an diese potentielle Nebenwirkung zu denken und sich mit dieser vertraut zu machen. Denn wie Johann Wolfgang von Goethe schon festgestellt hat: „Man sieht nur, was man weiß“.
Pathophysiologie
Unter physiologischen Bedingungen ist Glukose das bevorzugte Substrat für den Organismus. Davon benötigt der Körper zumindest 100-150g pro Tag, um glukoseabhängige Gewebe wie das Zentralnervensystem ausreichend mit Glukose zu versorgen sowie einem Proteinabbau vorzubeugen (14). Kommt es zu einer reduzierten Nahrungszufuhr, wird während der ersten kurzen Fastenperiode Glukose primär auf dem Wege der Glykogenolyse bereitgestellt. Diese wird durch sinkende Insulin- und steigende Glukagonkonzentrationen aktiviert. Bei zunehmender Dauer einer verminderten Energiezufuhr werden die Glykogenspeicher entleert und es kommt in der Peripherie zu einer Steigerung sowohl der Proteolyse als auch der Lipolyse (15). Die dadurch vermehrt freigesetzten Substrate fungieren in der Leber als Präkursoren der Glukoneogenese. Während dieser katabolen Stoffwechsellage ist auch der Grundumsatz erhöht (16).
Hält der Hungerstoffwechsel weiter an, nehmen die Aktivität der Proteolyse und auch der Grundumsatz wieder ab, um die Körpermasse aufrechterhalten zu können (17). Zu diesem Zeitpunkt nutzen die meisten Organe hauptsächlich freie Fettsäuren zur Energiegewinnung. Parallel dazu nehmen die Konzentrationen der intrazellulären Elektrolyte, wie z.B. von Kalium und Phosphat, kontinuierlich ab (18). Phosphat hat viele physiologische Funktionen. So fungiert es als intrazellulärer Puffer und es wird im zellulären Metabolismus, wie der Glykolyse und der oxidativen Phosphorylierung, benötigt (19). Des Weiteren ist dieses Anion in viele enzymatische Prozesse involviert und es ist Bestandteil unterschiedlicher Nukleotide, wie dem ATP.
Durch die Wiederaufnahme der Nahrungszufuhr bedingt ein plötzlicher Glukoseanstieg eine abrupte Umstellung des Stoffwechsels von Katabolie hin zur Anabolie. Durch die steigende Blutglukose wird umgehend Insulin freigesetzt, wodurch die zelluläre Aufnahme von Phosphat, Kalium und Magnesium aktiviert wird. Durch dieses Shifting sinken die Serumspiegel ab, sodass Hypomagnesiämie, Hypokaliämie und/oder Hypophosphatämie manifest werden können (20). Diese Elektrolytstörungen liegen diversen klinischen Symptomen zugrunde (Tabelle 2). Gleichzeitig verursachen die ansteigenden Insulinspiegel durch eine antinatriuretische Wirkung eine Natriumretention (21). Diese tritt üblicherweise in der Frühphase des RFS auf und kann konsekutiv eine Volumenüberladung, mit Ausbildung von peripheren Ödemen und der Gefahr der kardialen Dekompensation, zur Folge haben (22). Darüber hinaus besteht durch die Änderung der Natriumkonzentration die Gefahr einer zentralen pontinen Myelinolyse (20).
Thiamin (Vitamin B1) ist für den menschlichen Organismus ein essentieller Mikronährstoff, der unter anderem über Getreide- und Hefeprodukte zugeführt werden kann. Die im Rahmen des Refeedings gesteigerte Glukoseoxidation bedingt einen erhöhten Phosphatbedarf, da dieses Vitamin hier als Ko-Faktor benötigt wird (19). Es ist für die reguläre Konversion von Pyruvat zu Acetyl-CoA und für die Oxidation von Ketosäuren erforderlich. Kommt es nun zu einer weiteren Abnahme der Thiaminkonzentration – die Thiaminreserven sind durch den Hunger bereits vermindert – kann Pyruvat im Krebs-Zyklus nicht vollständig oxidiert werden und es erfolgt eine Reduktion zu Laktat (23). Diese Reduktion von Pyruvat kann eine ausgeprägte metabolische Azidose mit Hyperlaktatämie verursachen. Diese Störung des Säure-Basen-Haushaltes kann konsekutiv den Tod der Patienten zur Folge haben (24).
Inzidenz und Diagnose
Für die Entstehung eines RFS stellt die Malnutrition eine conditio sine qua non dar. Jedoch entwickeln nicht alle malnutrierten Patienten während des Wiederbeginns einer Ernährungstherapie ein RFS (8). Die Inzidenz wird in der Literatur sehr variabel angegeben, wobei für unterschiedliche Patientengruppen Inzidenzraten zwischen 0 und 80% beschrieben worden sind (25). Diese markanten Unterschiede sind wahrscheinlich auch darauf zurückzuführen, dass es nach wie vor keine allgemein anerkannte Definition für das RFS gibt. Obwohl das RFS bereits seit etwa 70 Jahren bekannt ist, besteht keine Einigung darüber, ob die Diagnose einzig anhand unterschiedlicher Laborparameter gestellt werden kann, oder ob zusätzlich klinische Symptome vorliegen müssen (9,10,25-29).
Stanga und Kollegen unterscheiden zwischen einem „symptomatischen“ und einem „möglichen bzw. biochemischen RFS“; dies in Abhängigkeit davon, ob ausschließlich Elektrolytveränderungen, oder ob zusätzlich klinische Symptome vorliegen, welche auch lebensbedrohlich sein können. Letzteres wird von den Autoren auch als „Full-blown RFS“ bezeichnet (18). Walmsley unterscheidet zwischen einem „definitiven“ und einem „möglichen RFS“. Für ein „definitives RFS“ muss eine sinkende Phosphatkonzentration gemeinsam mit Veränderungen der Flüssigkeitshomöostase nachgewiesen werden. Für die Diagnose eines „möglichen RFS“ sind neben einer Störung der Flüssigkeitshomöostase sinkende Serumkalium- und/oder Magnesiumspiegel zu dokumentieren (21). Rio et al. definieren das RFS als Veränderungen von Elektrolytkonzentrationen, welche gemeinsam mit peripheren Ödemen oder einem Flüssigkeitsoverload sowie mit Organdysfunktionen wie einem respiratorischen Versagen, einem Herzversagen oder einem Lungenödem, auftreten (26). In einer älteren Arbeit wird das RFS ausschließlich auf Basis sinkender Phosphatspiegel (Abfall der Phosphatkonzentration um >0,16mmol/l auf Werte <0,65mmol/l) diagnostiziert (27). Die Definitionen der beiden letztgenannten Arbeiten kommen aktuell am häufigsten zur Anwendung (25).
Somit wird in den meisten Studien das RFS über erniedrigte oder absinkende Elektrolytkonzentrationen definiert, wobei die Hypophosphatämie als Kardinalsymptom für das RFS angesehen wird. Jedoch bedeutet das Auftreten einer Hypophosphatämie nicht unweigerlich, dass ein RFS vorliegt. Und so manche Elektrolytveränderung dürfte eine normale Reaktion auf das Refeeding sein und den Patienten nicht notwendigerweise schaden (20). Im klinischen Alltag scheint trotzdem die Diagnostik anhand der Hypophosphatämie sinnvoll, um ein RFS vor dem Auftreten eines „Full-blown RFS“ mit diversen Organdysfunktionen zu erkennen und somit frühzeitig behandeln zu können.
Es ist wesentlich, bereits vor dem Beginn einer Ernährungstherapie an die Möglichkeit eines RFS zu denken und im Verlauf dessen potentielle Komplikationen zu antizipieren. Dazu ist es sowohl für die Prävention als auch für die Behandlung wichtig, das individuelle Risiko zu erfassen. Hochrisiko-Patienten können anhand von spezifischen Kriterien identifiziert werden, die in Tabelle 3 zusammengefasst sind (30). Neben diesen Kriterien können unter anderem noch ein erniedrigtes Albumin oder Präalbumin, ein erniedrigter IGF-1-Spiegel, ein nutritional risk screening (NRS) 2002 von ≥3 Punkte und auch eine begonnene enterale Ernährung zur Risikobeurteilung herangezogen werden (25,31).
Das Auftreten eines RFS ist von der Art der Nahrungszufuhr unabhängig. Es kann sowohl durch eine orale als auch durch eine enterale oder auch durch eine parenterale Zufuhr verursacht werden (8). Jedoch ist das Risiko nicht für jede Art der Energiezufuhr gleich hoch. So konnte gezeigt werden, dass eine enterale Ernährung über eine nasogastrale Sonde mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, ein RFS zu entwickeln, assoziiert war als eine parenterale Ernährung. Bei enteral ernährten Patienten war die Inzidenz um 20% höher als bei Patienten mit einer parenteralen Ernährung (32). Darüber hinaus ist das Risiko, ein RFS zu entwickeln, durch eine Glukoseinfusion vor dem Wiederbeginn einer künstlichen Ernährung noch weiter erhöht (26).
Das RFS entwickelt sich nach Beginn einer Ernährungstherapie zumeist sehr rasch. In den meisten Studien wird ein Auftreten innerhalb der ersten 72 Stunden beschrieben. Jedoch sind auch Zeitfenster von bis zu 10 Tagen beobachtet worden (25).
Prophylaxe und Therapie
Die Basis einer erfolgreichen Prophylaxe und Therapie des RFS ist, diese Nebenwirkung einer Ernährungstherapie zu erkennen. Dazu sind vor dem Wiederbeginn einer Nährstoffzufuhr, vor allem bei malnutrierten Patienten, Vitalparameter, Flüssigkeitsstatus, Blutzuckerwerte, Harnelektrolyte und die Serumelektrolyte, insbesondere Natrium, Kalium, Magnesium und Phosphat, zu kontrollieren. Werden dabei Defizite im Elektrolyt- bzw. Flüssigkeitshaushalt festgestellt, sind diese umgehend auszugleichen. Die Flüssigkeitssubstitution sollte sehr vorsichtig vorgenommen werden (20). Die notwendige Substitutionstherapie sollte jedoch zu keiner weiteren Verzögerung der Nahrungszufuhr führen (8). Eine individuelle Substitutionstherapie kann parallel zur Ernährungstherapie erfolgen. Die genannten Parameter sind im Verlauf der Ernährungstherapie, im Sinne eines intensiven metabolischen Monitoring, weiter sehr engmaschig zu kontrollieren und gegebenenfalls entsprechend zu korrigieren.
Die Nährstoffzufuhr sollte bei malnutrierten Patienten mit einer niedrigen Rate (max. 10kcal/kg/d) begonnen und danach auch nur langsam, über 4-7 Tage, in den Zielbereich gesteigert werden (nach dem Prinzip „Low and Slow“) (20,30). Die Steigerungsgeschwindigkeit ist dabei von der individuellen metabolischen Stabilität abhängig. Bei einem sehr ausgeprägten RFS sollten initial eine noch geringere Energiezufuhr (5kcal/kg/d) und auch langsamere Steigerungsraten Anwendung finden. Dieses Erfordernis ist oftmals bei Patienten mit einem BMI <14kg/m² oder bei Patienten gegeben, die während der vergangenen 2 Wochen eine vernachlässigbare Energiezufuhr hatten (30). Durch eine restriktive Energiezufuhr am Beginn und eine langsame Steigerung im Verlauf konnte das Überleben von Patienten mit einem RFS signifikant verbessert werden (33,34). Hierbei zeigt sich: „A little nutrition support is good, too much is lethal” (7).
Trotz der empfohlenen restriktiven Energiezufuhr sollte der Versuch unternommen werden, den verminderten Proteinstatus wieder zu verbessern. Dazu wird eine Proteinzufuhr von 1,2 bis 1,5g/kg/d (bezogen auf das individuelle Idealgewicht) empfohlen (20). Bei diesem Vorgehen ist das Serumammoniak regelmäßig zu bestimmen, da durch die Proteinsubstitution in der Leber der Harnstoffzyklus überfordert werden kann. Die daraus resultierende Hyperammonämie wurde mit dem Tod mangelernährter Patienten in Zusammenhang gebracht (35). Gleichzeitig sollte die Glukosezufuhr auf die Menge der endogenen Glukoseproduktion (i.e. etwa 150g/d) begrenzt werden, um die Freisetzung von Insulin zu minimieren (36).
Die körpereigenen Thiaminspeicher können im Rahmen einer Mangelernährung sehr leicht und sehr rasch depletiert werden. Ein solcher Thiaminmangel sollte bereits prophylaktisch ausgeglichen werden. Dazu ist eine Substitution von 200-300mg pro Tag entweder peroral oder intravenös empfohlen. Diese Substitution sollte über mehrere Tage, bis zur nachhaltigen metabolischen Stabilisierung, fortgesetzt werden (20,30).
Zusammenfassung
Das Refeeding Syndrom stellt bei malnutrierten Personen eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation einer wiederbegonnenen Nährstoffzufuhr dar. Es ist durch Störungen der Elektrolyt- und Flüssigkeitshomöostase sowie durch Vitaminmangelzustände charakterisiert und kann sowohl durch eine orale, enterale und auch parenterale Energiezufuhr verursacht werden. Nach der Wiederaufnahme einer Nährstoffzufuhr entwickelt sich das Refeeding Syndrom zumeist sehr rasch, sodass in der Frühphase einer Ernährungstherapie ein rigoroses metabolisches Monitoring vorgenommen werden sollte. Dadurch ist es möglich diese Komplikation einer Ernährungstherapie rechtzeitig zu erkennen und zu behandeln, noch bevor Organdysfunktionen auftreten. Bei Personen mit einem hohen Risiko für eine Malnutrition sollte die Nährstoffzufuhr zunächst mit einer geringen Energiemenge begonnen und diese im Verlauf nur langsam gesteigert werden. Elektrolyte, Flüssigkeit und Vitamine sind gegebenenfalls zu substituieren. Somit ist es essentiell bei Beginn einer Nährstoffzufuhr an die Möglichkeit eines Refeeding Syndroms zu denken.
Autor
Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian Zauner (Facharzt für Innere Medizin, Facharzt für Gastroenterologie und Hepatologie, Facharzt für Intensivmedizin, ÖÄK-Diplom Ernährungsmedizin), Co-Ordination – Das Ärztezentrum, Lange Gasse 67/9, 1080 Wien, Email: ordinationzauner@gmx.at
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