Inflammation, Atherosklerose & neue Therapieansätze

November 2015 | Fachlich-Sachlich

Bei der Athe­ro­sklerose handelt es sich um ein kom­plexes inflamma­to­ri­sches Geschehen, bei dem Mecha­nismen der ange­bo­renen und der adap­tiven Immun­antwort in viel­schich­tigen Wech­sel­wir­kungen stehen. Derzeit wird in Zusam­men­schau mit den inflamma­to­ri­schen Mecha­nismen der Athe­ro­genese eine Reihe von gezielt anti-​inflammatorischen Stra­tegien zur Ver­hin­derung kar­dio­vasku­lärer Ereig­nisse in Studien unter­sucht. Ein Über­blick.

Thomas Stulnig

 

Athe­ro­sklerose ist eine kom­plexe Erkrankung, bei der es bei weitem nicht nur um die Ein­la­gerung von Cho­le­sterin in die innerste Schicht der Arte­ri­enwand, die Intima, geht1. Zahl­reiche, ins­be­sondere ent­zünd­liche, Pro­zesse tragen wesentlich dazu bei, dass schluss­endlich Ereig­nisse wie Herz­in­farkte, Schlag­an­fälle oder kri­tische Extre­mi­tä­te­ni­schämien ent­stehen. Ver­schiedene Zell­typen, Che­mokine und Zytokin-​Netzwerke stehen mit­ein­ander in Wech­sel­wirkung und werden durch kli­nisch fassbare Risi­ko­fak­toren wie Rauchen oder schlechte Ernährung modi­fi­ziert. Darüber hinaus sind ent­zünd­liche athe­ro­sklero­tische Gefäß­ver­än­de­rungen bei weitem nicht auf die Intima beschränkt. Ent­zündung trägt dazu bei, dass die extra­zel­luläre Matrix und ins­be­sondere die elas­ti­schen Fasern der Media großer Arterien degra­diert werden und sich in Folge Aneu­rysmen aus­bilden1. Auch wenn die Media nor­ma­ler­weise immu­no­lo­gisch weit­gehend abge­schirmt ist, können inflamma­to­rische Pro­zesse aus der Intima auf die Media über­greifen2. Sogar die äußerste Schicht der Arte­ri­enwand, die Adven­titia, beein­flusst über ihre zahl­reich vor­han­denen Gefäße, Mast­zellen, Vor­läu­fer­zellen und Myo­fi­bro­blasten lym­phoide Struk­turen und autonome Ner­ven­endi­gungen die Ent­zün­dungs­pro­zesse, die zur Athe­ro­sklerose führen3. Im Fol­genden werden einige wesent­liche inflamma­to­rische und immu­no­lo­gische Aspekte der Athe­ro­sklerose betrachtet und aktuelle The­ra­pie­an­sätze dis­ku­tiert.

Angeborene Immunität

Die lipid-​geladenen Schaum­zellen bilden seit Virchow das typische Kenn­zeichen athe­ro­sklero­ti­scher Plaques4. Generell handelt es sich dabei um Makro­phagen, wenn auch andere Zell­typen, ins­be­sondere glatte Mus­kel­zellen und Endo­thel­zellen, durch Lipi­dan­samm­lungen auf­ge­bläht sein können. Makro­phagen sind aber bei weitem mehr als Auf­sammler über­schüs­sigen Cho­le­sterins. Sie nehmen über Zytokine sehr aktiv an kom­plexen ent­zünd­lichen Netz­werken mit Zellen der Gefäßwand teil, die die Athe­ro­sklerose vor­an­treiben. Mono­zyten, die sich nach Ein­wan­derung in die Gefäßwand zu Makro­phagen dif­fe­ren­zieren, nehmen nicht nur Cho­le­sterin auf, sondern sind auch dafür ver­ant­wortlich, dass kli­nische Ereig­nisse wie Herz­in­farkte ent­stehen, indem sie die Ruptur athe­ro­sklero­ti­scher Plaques fördern5.

Die Inter­aktion der Gefäßwand mit Immun­zellen beginnt mit der Expression von Adhä­si­ons­mo­le­külen durch Endo­thel­zellen, die an Stellen hämo­dy­na­mi­schen Stresses wie Gefäß­ab­zwei­gungen durch Scher­kräfte akti­viert werden. Dazu gehören ins­be­sondere das vascular cell adhesion molecule(VCAM)-1, welches Mono­zyten befähigt, an die Gefäßwand anzu­docken6. So wird durch die Expression von VCAM‑1 und anderen Adhä­si­ons­mo­le­külen wie das inter­cel­lular adhesion molecule(ICAM)-1 die Anheftung von Ent­zün­dungs­zellen an die Gefäßwand getriggert. Damit diese in die Zellwand ein­wandern, werden zusätzlich che­mo­at­tra­hie­rende Media­toren frei­ge­setzt. Dazu gehören Lipide wie der Plättchen-​aktivierende Faktor (PAF) und Che­mokine wie Interleukin(IL)-8 (CCL8) oder Mono­zyten che­mo­at­tractant protein (MCP‑1; CCL2).

Ent­zünd­liche Ver­än­de­rungen sind eng an die Akti­vierung des Immun­systems geknüpft. Ganz früh im athe­ro­sklero­ti­schen Prozess ein­ge­wan­derte Mono­zyten ähneln inter­es­san­ter­weise den Langerhans-​Zellen, den spe­zia­li­sierten den­dri­ti­schen Zellen der Epi­dermis5. Sie scheinen effektiv Antigene an T‑Zellen zu prä­sen­tieren und damit das adaptive Immun­system zu akti­vieren. Für die frühe Ein­wan­derung der mono­nu­kleären Zellen ist zumindest in der Maus der Chemokin-​Rezeptor CX3CR von Bedeutung7. Ob diese frühen sub­en­do­the­lialen mono­nu­kleären Zellen wirklich die Athe­ro­sklerose triggern oder sogar einen Schutz­me­cha­nismus dar­stellen, ist derzeit noch umstritten.

Bei fort­schrei­tender Ent­wicklung von Plaques treten weitere mono­nu­kleäre Zellen aus dem Blut in die Gefäßwand ein. Die Anzahl der Mono­zyten im peri­pheren Blut kor­re­liert dabei mit der Ent­wicklung der Karotis-​Atherosklerose8. Aller­dings ist die Ein­wan­derung von Mono­zyten nur eine Mög­lichkeit, durch die Makro­phagen im Plaque akku­mu­lieren. Rezente Daten weisen darauf hin, dass vor allem die lokale Pro­li­fe­ration von Makro­phagen zur Bildung von Schaum­zellen bei­trägt9. Demnach besteht zumindest in Mäusen ein rascher Umsatz von Makro­phagen im Plaque, der zu einem guten Teil nicht durch Ein­wan­derung von Makro­phagen wieder auf­ge­füllt wird, sondern durch deren lokale Pro­li­fe­ration, gesteuert über den Sca­venger Rezeptor A5. Weitere Quellen von Schaum­zellen sind den­dri­tische Zellen, wobei die Unter­scheidung zu Makro­phagen an Hand von Ober­flä­chen­markern oft schwierig ist. Aber auch glatte Mus­kel­zellen können sich zu Schaum­zellen umwandeln und dabei typische Makrophagen-​Marker wie CD68 expri­mieren. Diese Tran­sition von glatten Mus­kel­zellen zu Makro­phagen könnte durch Ver­mehrung von Makro­phagen bei gleich­zei­tigem Wegfall der sta­bi­li­sie­renden Funktion der glatten Mus­kel­zellen zur Plaque­ruptur und damit zum kli­ni­schen Ereignis bei­tragen5.

Die Akku­mu­lation von Cho­le­sterin aus ver­än­derten LDL-​Partikeln in Makro­phagen führt zu einer ent­zünd­lichen Reaktion, besonders, wenn Makro­phagen ihr Cho­le­sterin nicht mehr durch Efflux abgeben können5. So haben Expe­ri­mente, in denen die wich­tigen Efflux-​Transporter ABCA1 und ABCG1 in Makro­phagen aus­ge­schalten wurden, zu einer ver­mehrten Makro­pha­gen­ak­ti­vierung und Athe­ro­sklerose geführt10. Makro­phagen, den­dri­tische Zellen und Endo­thel­zellen expri­mieren ein großes Reper­toire an soge­nannten Pattern reco­gnition receptors, die durch Detektion unter­schied­licher Mole­kül­struk­turen Gefah­ren­si­gnale an Zellen weiter geben. Zu diesen gehören die Toll-​like Rezep­toren (TLR), von denen TLR‑1, ‑2, ‑4 und ‑6 zusammen mit Sca­venger Rezep­toren wie CD3611 und SR‑A oxi­dierte Lipo­pro­teine binden und durch Akti­vierung zum inflamma­to­ri­schen Phä­notyp von Makro­phagen in Plaques bei­tragen5,12. So führt die Aus­schaltung der TLR-​Adaptermoleküle TRIF oder TRAM oder auch TLR‑3 in häma­to­poe­ti­schen Zellen in Mäusen zu deutlich ver­min­derter Athe­ro­sklerose13. Dazu gehört die Akti­vierung durch Bindung oxi­dierter Phos­pho­lipide an CD36, aber auch an TLR, CD14 und C‑reaktivem Protein14.

Ver­schiedene inflamma­to­rische Signal­trans­duk­ti­onswege in Makro­phagen und anderen Ent­zün­dungs­zellen sind an der Ent­wicklung der Athe­ro­sklerose beteiligt. Die Signalwege über NF-​kB, ERK und STAT1 wirken dabei durch ver­schiedene Inter­ak­tionen eng zusammen und regu­lieren dadurch die Expression patho­ge­ne­tisch wich­tiger Gene wie ICAM‑1 oder die NO-​Synthase. Über freie Cho­le­ste­rin­kris­talle wird auch das NLRP3-​Inflammasom akti­viert, das durch Expression von Cas­pasen zur Akti­vierung von inflamma­to­ri­schen Media­toren wie IL-​1β und IL-​18 führt5, 15.

Adaptives Immunsystem: B‑Zellen und Immunglobuline

Inflammation ist die Antwort des Körpers auf exogene und endogene Antigene und solche Immun­phä­nomene sind in allen Phasen der Ent­stehung athe­ro­sklero­ti­scher Plaques vor­handen16. Bereits frühe Arbeiten zeigten Immun­re­ak­tionen gegen Heat Shock Pro­teine (Hsp), die zur Athe­ro­genese bei­tragen. Endo­genes Hsp60 hat hohe Homo­logie mit myko­bak­te­ri­ellem Hsp65. Wie auch eigene Arbeiten bereits ergaben, stehen Anti­körper gegen Hsp65 im Serum in Zusam­menhang mit Athe­ro­sklerose an den Karo­tiden17. Darüber hinaus weist oxi­diertes LDL neue Epitope auf, z.B. Addukte von Apo­li­po­protein B und reak­tiven oxi­dierten Lipiden wie Phosphocholin-​enthaltenden oxi­dierten Phos­pho­li­piden oder ihrer Abbau­pro­dukte wie Malon­dia­l­dehyd und 4‑Hydroxy-​Nonenal16, 18. Über Bindung an die oben genannten Pattern reco­gnition receptors auf Makro­phagen triggern diese eine Immun­re­aktion. Akti­vierte T‑Lymphozyten gegen oxi­dierte LDL (oxLDL) sowie spe­zi­fische Anti­körper sind im Plaque vor­handen19. Auch wenn Makro­phagen den vor­herr­schenden inflamma­to­ri­schen Zelltyp im athe­ro­sklero­ti­schen Plaque dar­stellen, haben T‑Zellen eine wichtige modu­lie­rende Funktion bei der Ent­wicklung der Athe­ro­sklerose. Primär sind CD4+ Th1-​Zellen invol­viert, aber auch CD8+ T‑Zellen spielen eine Rolle. Dabei wird die Akti­vität der T‑Zellen eng durch regu­la­to­rische T‑Zellen im Zaum gehalten20.

Neben den zahl­reichen T‑Zellen sind im Plaque auch B‑Lymphozyten vor­handen21. Diese pro­du­zieren lokal Immun­glo­buline und tragen zur Bildung von Immun­kom­plexen, aber auch zum Abtransport von Anti­genen bei. Darüber hinaus können B‑Zellen Antigene prä­sen­tieren und Zytokine, ins­be­sondere IL-​10 sezer­nieren. Auch B‑Zellen kommen in ver­schie­denen Dif­fe­ren­zie­rungen, B1- und B2-​Zellen sowie wei­teren Typen vor, die sehr unter­schiedlich zur Athe­ro­sklerose bei­tragen16.

Auf der anderen Seite könnten IgM-​Antikörper gegen Hsps und oxLDL sogar athero­pro­tektiv sein, indem sie pro-​inflammatorische Eigen­schaften von oxLDL neu­tra­li­sieren, die oxLDL Auf­nahme durch Makro­phagen hemmen und den Abtransport apo­pto­ti­scher Zellen – auf denen diese Epitope eben­falls expri­miert sind – vor­an­treiben16. Hin­gegen können oxLDL-​spezifische IgG durch Akti­vierung von Fcγ Rezep­toren auf Makro­phagen die Athe­ro­genese fördern. Hsp60/​65-​spezifische IgG erkennen gestresste Endo­thel­zellen und indu­zieren Zell­schäden durch Antikörper-​abhängige zel­luläre Zyto­to­xi­zität. IgE-​Antikörper wie­derum akti­vieren Mast­zellen und Makro­phagen über Fcε-​Rezeptor‑1 und desta­bi­li­sieren dadurch Plaques.

Klinische Relevanz und anti-​inflammatorische Therapie

Erhöhte zir­ku­lie­rende Ent­zün­dungs­marker sind unab­hängig vom LDL-​Cholesterin mit einem signi­fikant erhöhten kar­dio­vasku­lären Risiko asso­ziiert22, 23. Eine Meta-​Analyse von mehr als 50 Studien mit gesamt etwa 250.000 Pati­enten ergab Risi­ko­er­hö­hungen durch erhöhte Ent­zün­dungs­marker (C‑reaktives Protein, CRP) in einem ähn­lichen Bereich wie Blut­hoch­druck, Gesamt­cho­le­sterin und (indirekt) HDL-​Cholesterin24. Die wich­tigsten Cho­le­ste­rin­senker, die Statine, haben eine anti-​inflammatorische Wirkung, die z.T. auch unab­hängig von der Senkung des LDL-​Cholesterins auf­tritt25. Post-​hoc-​Analysen aus Sta­t­in­studien haben gezeigt, dass Pati­enten, die durch die Sta­tin­the­rapie nicht nur eine Senkung des LDL-​Cholesterins, sondern auch des CRP erzielten, von einer besonders aus­ge­prägten Risi­ko­re­duktion pro­fi­tieren26, 27. Auch die Behandlung von Per­sonen mit nicht erhöhten Cho­le­ste­rin­spiegeln, aber CRP-​Konzentrationen im Risi­ko­be­reich (>3 mg/​l) hatten im JUPITER-​Trial unter einer The­rapie mit Rosuva­s­tatin signi­fikant weniger kar­dio­vaskuläre Ereig­nisse27.

In Zusam­men­schau mit den inflamma­to­ri­schen Mecha­nismen der Athe­ro­genese wird derzeit eine Reihe von gezielt anti-​inflammatorischen Stra­tegien zur Ver­hin­derung kar­dio­vasku­lärer Ereig­nisse in Studien unter­sucht (Tab. 1). Einige der unter­suchten Sub­stanzen greifen gezielt in die Regu­lation und/​oder Wirkung der zen­tralen Zytokine IL‑1, TNF‑α und IL‑6 ein28. Dazu gehören Ant­ago­nisten von IL-​1β, das durch das NLRP3-​Inflammasom pro­te­oly­tisch akti­viert wird. Derzeit wird in der Cana­kinumab Anti-​Inflammatory Throm­bosis Out­comes Study (CANTOS) ein humaner Anti­körper gegen Interleukin-​1β bezüglich seiner kar­dio­vaskulär pro­tek­tiven Wirkung in mehr als 10.000 Pati­enten mit sta­biler koro­narer Herz­krankheit und erhöhten CRP-​Konzentrationen (>2 mg/​l) trotz Sta­tin­the­rapie unter­sucht29. In Pati­enten mit hohem kar­dio­vasku­lärem Risiko senkt Cana­kinumab dosis­ab­hängig CRP und IL‑6 um mehr als 50%30. Da Cana­kinumab kaum Wirkung auf Blut­fette oder Throm­bo­zy­ten­funktion zeigt, ist die CANTOS Studie eine direkte Testung der inflamma­to­ri­schen Hypo­these in Bezug auf die oben genannten zen­tralen Zytokine.

Weiters wird im Car­dio­vascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) die Gabe von niedrig dosiertem Metho­trexat in Pati­enten mit Dia­betes mel­litus oder meta­bo­li­schem Syndrom unter­sucht. Niedrig-​dosiertes Metho­trexat redu­ziert IL‑6 und CRP Kon­zen­tra­tionen und hat damit direkten Ein­fluss auf den IL-​6-​Signalweg. Die anti-​inflammatorische Wirkung von Metho­trexat geht wenigstens zum Teil über eine erhöhte Frei­setzung von Ade­nosin und damit eine Akti­vierung des Adenosin‑A2A-Rezeptors, wodurch auch der reverse Cholesterin-​Transport aus Makro­phagen sti­mu­liert wird31.

Neben Sub­stanzen gegen diese zen­tralen Zytokine wird derzeit eine Reihe anderer anti-​inflammatorischer The­ra­pie­an­sätze in kli­ni­schen Studien hin­sichtlich ihrer kar­dio­vasku­lären Vor­teile getestet, dar­unter Hemmer der Lipoprotein-​assoziierten Phos­pho­lipase A2 und Blocker von Adhä­si­ons­mo­le­külen wie P‑Selectin28. Im Christian Doppler-​Labor des Autors wird spe­ziell das Molekül Osteo­pontin als mög­liches inflamma­to­ri­sches Target unter­sucht, das eben­falls eng mit kar­dio­vasku­lären Erkran­kungen asso­ziiert ist32–35. In einigen Jahren werden wir wissen, inwieweit spe­ziell anti-​inflammatorische The­rapien Herz­in­farkte und andere athe­ro­sklero­tische Gefäß­er­kran­kungen ver­hindern können.

 

Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig, Christian Doppler Labor für Kardio-​Metabolische Immun­the­rapie und Kli­nische Abteilung für Endo­kri­no­logie und Stoff­wechsel, Klinik für Innere Medizin III, Medi­zi­nische Uni­ver­sität Wien, Wäh­ringer Gürtel 18–20, 1090 Wien; Öster­reich; Tel: +43 (0)1 40400 61027, Fax: +43 (0)1 40400 7790, E‑Mail: thomas.stulnig@meduniwien.ac.at

 

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