Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – sind Pro- und Präbiotika die Lösung?

Dezember 2015

Pro­biotika sind für die Behandlung chro­nisch ent­zünd­licher Darm­er­kran­kungen durchaus von Relevanz, was durch Studien auch mehrfach belegt ist. Ähn­liches gilt für Syn­biotika. Funk­tio­nelle Unter­schiede und Vielfalt von Probiotika-​Stämmen limi­tieren Stu­di­en­ergeb­nisse jedoch, sodass in Hin­blick auf das Potenzial defi­nierter Stämme noch wei­terer For­schungs­bedarf besteht. 

Michael Wäger

 

Chro­nisch ent­zünd­liche Darm­er­kran­kungen (CED) umfassen neben Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa auch unspe­zi­fische und wie­der­auf­tre­tende ent­zünd­liche Erkran­kungen des Gastro­in­tes­ti­nal­trakts. Die zwei Erkran­kungen unter­scheiden sich grund­sätzlich durch die von der Ent­zündung betrof­fenen Bereiche, wobei sich Colitis Ulcerosa primär durch eine durch­ge­hende, ober­fläch­liche Ent­zündung der Dick­darm­mucosa äußert und M. Crohn unter­bro­chene und unre­gel­mäßige Ent­zün­dungen auf­weist und haupt­sächlich das Ileum und den Dickdarm betrifft, wobei auch andere Areale des Gastro­in­tes­ti­nal­trakts betroffen sein können. Allen chro­nisch ent­zünd­lichen Darm­er­kran­kungen ist jedoch gemein, dass sie sich durch krampf­artige Unter­leibs­schmerzen, ver­än­derte Stuhl­ge­wohn­heiten und Blä­hungen äußern. Trotz umfas­sender und lang­jäh­riger For­schung exis­tieren zum jet­zigen Zeit­punkt weder ein detail­liertes Ver­ständnis über die Mecha­nismen der Krank­heits­ent­stehung noch eine Mög­lichkeit der voll­stän­digen Heilung. Gene­tische und epi­ge­ne­tische Unter­schiede, gene­relle Stö­rungen des Immun­systems und diverse Umwelt­fak­toren wie etwa Rauchen, Anti­bio­ti­ka­einsatz und die all­ge­meine Hygiene,  sind eng mit der Ent­stehung von Colitis Ulcerosa und M. Crohn verbunden. 

Neben chir­ur­gi­schen Ein­griffen werden Medi­ka­mente zur The­rapie von CEDs ein­ge­setzt, die jedoch in Form von Leber- und Nie­ren­schä­di­gungen, Leu­ko­penie und Pan­krea­titis ver­schie­denste Neben­wir­kungen auf­weisen können. Umso wich­tiger sind neue Behand­lungs­stra­tegien, um dem Krank­heitsbild Herr zu werden und eine Sym­ptom­bes­serung zu erzielen. In den letzten Jahren gerieten zunehmend die den Darm besie­delnden Mikro­or­ga­nismen in den Fokus aktu­eller bio­me­di­zi­ni­scher For­schung, da Dys­ba­lancen des Mikro­bioms zur Aus­bildung von CED bei­tragen können und hier effektive Mög­lich­keiten zur erfolg­reichen The­rapie ver­mutet werden. 

In Symbiose mit dem Mikrobiom

Die Wis­sen­schaft ist sich einig, dass der Mensch als „Wirts­körper“ in einer gewissen Sym­biose mit den Mikro­or­ga­nismen des Darms lebt. Er ver­sorgt die Bak­terien mit allen nötigen Nähr­stoffen und sichert somit deren Über­leben, wohin­gegen das Mikrobiom essen­tielle ernäh­rungs­phy­sio­lo­gische Funk­tionen über­nimmt und vor Patho­genen schützt. Aktuelle For­schungs­er­geb­nisse berichten außerdem davon, dass die indi­vi­du­ellen Funk­tionen der Mikro­or­ga­nismen wich­tiger sind als die Zusam­men­setzung des gene­rellen Mikro­bioms. Dem­zu­folge können Bak­te­ri­en­gruppen auf­grund über­lap­pender Stoff­wech­selwege die Abwe­senheit anderer Stämme funk­tionell kom­pen­sieren oder sogar unter­ein­ander syn­er­gis­tisch agieren. Um die Schlüs­sel­funk­tionen der Darm­bak­terien gewähr­leisten zu können, müssen diese jedoch mit aus­rei­chend kurz­ket­tigen Fett­säuren ver­sorgt werden. Diese werden primär aus unver­dau­lichen Bal­last­stoffen gewonnen und in Form von Butyrat, Pro­pionat und Acetat verstoffwechselt. 

Mikrobiom und CEDs 

Eine aktuelle Theorie („the bac­terial pene­tration cycle“) besagt, dass M. Crohn als Folge einer Reihe von Ereig­nissen auf­tritt, die Ver­än­de­rungen des Mikro­bioms und eine erhöhte intes­tinale Per­mea­bi­lität invol­vieren. Infol­ge­dessen sollen pathogene Bak­terien ans Epithel anhaften, das Immun­system sti­mu­lieren und das Gewebe letztlich zer­stören. Sowohl bei M. Crohn als auch bei Colitis Ulcerosa kommt es zu einer Ver­rin­gerung der Bio­di­ver­sität und Sta­bi­lität der Darmepithel- und Fäkal­bak­terien, wobei auch Unter­schiede zwi­schen aktiven und inak­tiven Stadien der Erkrankung beob­achtet werden können. Eine besondere Rolle spielen vor allem erhöhte Kon­zen­tra­tionen von Ente­ro­bac­te­riaceae und die stark ver­rin­gerte Anzahl von Clos­tri­diales.

Nichts­des­to­trotz wirken sich funk­tionale Ver­än­de­rungen in einem stär­keren Ausmaß als Ände­rungen der Zusam­men­setzung auf die Patho­genese von CED aus. Eine Pilot­studie konnte redu­zierte Spiegel diverser Stoff­wech­sel­pro­dukte, etwa Butyrat und Tri­me­thylamin, bei Pati­enten mit CEDs fest­stellen, was auf Beein­träch­ti­gungen meta­bo­li­scher Funk­tionen bei Erkrankung hin­deutet. Die redu­zierten Kon­zen­tra­tionen von Butyrat-​produzierenden Darm­bak­terien könnten dem­zu­folge in das Ent­zün­dungs­ge­schehen von Colitis Ulcerosa und M. Crohn invol­viert sein, da Butyrat zahl­reiche essen­tielle Funk­tionen im Körper über­nimmt. Neben der Unter­drü­ckung pro-​entzündlicher Zytokine (IL-​10, TNF‑α, IL-​12) stellt Butyrat auch die Bar­rie­re­funk­tionen des Epi­thels sicher, weist immun­mo­du­lie­rende Eigen­schaften auf und dient als wichtige Ener­gie­quelle für Zellen des Dickdarms. 

„Manipulation“ durch Probiotika 

Da her­kömm­liche medi­ka­mentöse The­rapien bei CEDs zu keiner Heilung führen und eine Dys­biose des Darm­traktes maß­gebend an der Patho­genese beteiligt ist, werden ver­mehrt Methoden ange­wendet, die als Ziel eine Modi­fi­kation des Mikro­bioms haben. Über die letzten 15 Jahre waren besonders Pro­biotika, also nicht-​pathogene, lebende Mikro­or­ga­nismen, ein viel dis­ku­tiertes Thema zahl­reicher Publi­ka­tionen. In adäquaten Mengen auf­ge­nommen, sollen sie zahl­reiche positive gesund­heit­liche Eigen­schaften auf den Men­schen aufweisen. 

Besondere Auf­merk­samkeit erhalten Stämme von Lac­to­ba­c­illus, Bifi­do­bac­terium, E coli Nissle 1917 (EcN), Sac­charo­myces bou­lardii und VSL#3, wobei letz­teres eine Mischung aus 4 ver­schie­denen Lac­to­ba­c­illus-Stämmen (aci­do­philus, bul­ga­ricus, casei, plan­tarum), 3 Stämmen von Bifi­do­bac­terium (breve, infantis, longum) und Strep­to­coccus ther­mo­philus, ist. Die Relevanz von Pro­biotika bei der Behandlung von chro­nisch ent­zünd­lichen Darm­er­kran­kungen resul­tiert vor allem aus ihrer sti­mu­lie­rende Wir­kungen auf die Schleim­pro­duktion, eine Hemmung der Pathogen-​Anhaftung ans Epithel und das „Aus­gleichen“ einer Dys­biose. Außerdem weisen Pro­biotika positive Wir­kungen auf die Immun­re­gu­lation und Genex­pression auf und ver­stärken die natür­lichen Bar­rie­re­funk­tionen. Zusätzlich kommt den anti-​entzündlichen Akti­vi­täten der Pro­duktion kurz­ket­tiger Fett­säuren eine bedeu­tende Rolle zu.  In den fol­genden Absätzen werden nun aus­ge­wählte Probiotika-​Stämme und deren Wir­kungen auf CEDs näher beschrieben. 

Auf die all­ge­meine Sym­pto­matik von CEDs zeigt vor allem B. infantis positive Effekte, was in meh­reren Unter­su­chungen bestätigt werden konnte. Neben redu­zierten Schmerzen und weniger Blä­hungen wirkt sich eine Probiotika-​Intervention mit dem genannten Stamm auch positiv auf die intes­tinale Moti­lität aus. Lac­to­ba­c­illus reuteri scheint vor allem bei Colitis Ulcerosa günstige Wir­kungen auf die Remission auf­zu­weisen. Neben signi­fi­kanten Ver­bes­se­rungen in kli­ni­schen, endo­sko­pi­schen und his­to­lo­gi­schen Para­metern können vor allem positive Wir­kungen auf den gene­rellen Ent­zün­dungs­zu­stand der Mucosa erwartet werden. Eine aktuelle Meta­analyse berichtet außerdem von einer Remis­si­onsrate von 43,8% durch den Einsatz von VSL#3, wohin­gegen in der Placebo-​Gruppe nur 24,8% nach­ge­wiesen werden konnten. Diese Erkennt­nisse wurden von wei­teren Meta­ana­lysen bestätigt und gelten derzeit als „state of the art“ bei der Behandlung von Colitis Ulcerosa. 

Auch bei Pou­chitis, einer Ent­zündung des künstlich ange­legten Beutels (Pouch) aus Dünn­darm­schlingen, der bei der ope­ra­tiven Ent­fernung von Grimmdarm und Mastdarm (restau­rative Prok­to­ko­lek­tomie) infolge einer Colitis Ulcerosa geschaffen wurde, scheinen Pro­biotika positive Eigen­schaften auf­zu­weisen. Bei der Pro­phylaxe scheinen besonders VSL#3 und Lac­to­ba­c­illus GG günstige Effekte inne­zu­haben, wohin­gegen bei der Remission besonders VSL#3 ein­ge­setzt werden sollte. Auch L. aci­do­philus und B. lactis ver­ringern die endo­sko­pische und kli­nische Aktivität. 

Obwohl auch bei M. Crohn Ver­än­de­rungen des Mikro­bioms auf­treten, liefern Inter­ven­tionen mit Pro­biotika inkon­sis­tente Ergeb­nisse in Bezug auf die Remis­si­onsrate und das Ver­hindern eines Rück­falls infolge einer chir­ur­gi­schen Ent­fernung des betrof­fenen Areals. Zu dieser Erkenntnis sind auch zwei aktuelle Meta­ana­lysen gekommen, was den Schluss zulässt, dass zum jet­zigen Zeit­punkt keine wir­kungs­vollen Pro­biotika für die The­rapie von M. Crohn am Markt existieren. 

Präbiotika und Synbiotika 

Prä­biotika sind nicht-​verdauliche Nah­rungs­be­stand­teile bezie­hungs­weise Bal­last­stoffe, die zu einer selek­tiven Sti­mu­lation von Wachstum und Akti­vität einer limi­tierten Anzahl von Dick­darm­bak­terien führen und die Gesundheit des Men­schen ver­bessern können. Im Handel sind haupt­sächlich ver­schiedene Fructo-​Oligosaccharide (FOS), Inulin, Galacto-​Oligosaccharide (GOS), Floh­samen und gekeimte Gerste erhältlich, die ihre posi­tiven Eigen­schaften der Pro­duktion kurz­ket­tiger Fett­säuren ver­danken. Grund­sätzlich werden Prä­biotika häufig mit her­kömm­lichen, medi­ka­men­tösen The­rapien kom­bi­niert oder gemeinsam mit Pro­biotika (Syn­biotika) ver­ab­reicht, um so stärkere sym­ptom­lin­dernde Effekte zu erzielen. 

Gekeimte Gerste führt bei­spiels­weise zu einer gene­rellen Sym­ptom­ver­bes­serung bei Colitis Ulcerosa und resul­tiert in Kom­bi­nation mit einer Medi­kation in signi­fikant ver­rin­gerten Rezi­div­raten im Ver­gleich zu einer allei­nigen medi­ka­men­tösen The­rapie. Auch Mischungen von FOS und Inulin, gemeinsam mit Mesa­lazin, führen zu einer signi­fi­kanten Reduktion der kli­ni­schen Akti­vität und der fäkalen Calprotectin-​Spiegel, die als Labor­pa­ra­meter für ent­zünd­liche Vor­gänge im Darm­trakt ver­wendet werden. Die alleinige Gabe von Floh­samen scheint sogar gleich­wertig mit einer Mesalazin-​Therapie zu sein. Zur allei­nigen Inter­vention mit Prä­biotika bei Pou­chitis exis­tiert nur sehr wenig Lite­ratur; einer kleinen ran­do­mi­sierten Kon­troll­studie zufolge führt die Gabe von Inulin jedoch zu einer Reduktion endo­sko­pi­scher und mikro­sko­pi­scher Ent­zün­dungen. Wider­sprüch­liche Stu­di­en­ergeb­nisse bei M. Crohn lassen auch hier einen geringen the­ra­peu­ti­schen Nutzen erahnen. 

Wie schon erwähnt beschreiben Syn­biotika eine Kom­bi­nation von Pro- und Prä­biotika, um durch syn­er­gis­tische Wir­kungen einen zusätz­lichen Gesund­heits­nutzen für den Men­schen zu erzielen. So zeigen B. longum + eine Mischung aus FOS und Inulin bei Colitis Ulcerosa sowohl Ver­rin­ge­rungen der kli­ni­schen Akti­vität als auch günstige Wir­kungen auf sig­mo­ido­sko­pische und his­to­lo­gische Para­meter. Zusätzlich können pro-​entzündliche Zytokine, wie etwa TNF‑α und IL‑1, redu­ziert werden. Auch B. breve + GOS zeigen ähn­liche Wir­kungen. Syn­biotika scheinen auch bei Pou­chitis wirksam zu sein und führen in Form von Lac­to­ba­c­illus GG + FOS zu einer Remission. 

Inter­es­san­ter­weise berichten diverse Studien von sym­ptom­lin­dernden Wir­kungen von Syn­biotika bei M. Crohn, welche durch die alleinige Gabe von Prä- oder Pro­biotika nicht nach­ge­wiesen werden konnten. Eine Kom­bi­nation aus B. breve, B. longum, Lac­to­ba­c­illus casei + Floh­samen führte dem­zu­folge zu einer Remis­si­onsrate von 70 Prozent; andere Unter­su­chungen berichten zudem von ent­zün­dungs­lin­dernden Effekten. 

Weiterer Forschungsbedarf 

Die For­schung im Bereich Prä- und Pro­biotika hat über die letzten Jahre sub­stan­tiell zuge­nommen, was primär auf das bessere Ver­ständnis der Rolle des mensch­lichen Mikro­bioms bei Gesundheit und Krankheit zurück­ge­führt werden kann. Obwohl im Bereich chro­nisch ent­zünd­licher Darm­er­kran­kungen und Pro­biotika zahl­reiche Meta­ana­lysen vor­handen sind, wird genau dieser Umstand von ver­schie­denen For­schungs­gruppen kri­ti­siert, da viele Unter­su­chungen selten zwi­schen Probiotika-​Stämmen und dem Erkran­kungs­stadium des Pati­enten unter­scheiden, was zu Hete­ro­ge­nität und zum Teil aus­blei­bendem Studien-​Outcome führen kann. Ein­heit­liche Stan­dards und eine strikte Trennung nach Probiotika-​Stämmen würden diesem Umstand ent­ge­gen­wirken und klarere Aus­sagen über die viel ver­spre­chenden Mikro­or­ga­nismen zulassen. 

 

Michael Wäger, BSc, Ernäh­rungs­wis­sen­schafter, Biogena Wis­sen­schaftsteam, Biogena Natur­pro­dukte GmbH & Co KG, Mil­ler­gasse 35, 1060 Wien 

 

Refe­renzen:

1.      Serban D. E. 2015. Micro­biota in Inflammatory Bowel Disease Patho­ge­nesis and Therapy: Is It All About Diet? Nutr Clin Pract. 30(6):760–79.

2.      Mar­tinez R. C. et al. 2015. Sci­en­tific evi­dence for health effects attri­buted to the con­sumption of pro­biotics and pre­biotics: an update for current per­spec­tives and future chal­lenges. Br J Nutr.1–23.

3.      Didari T. et al. 2015. Effec­ti­veness of pro­biotics in irri­table bowel syn­drome: Updated sys­te­matic review with meta-​analysis. World J Gas­tro­en­terol. 21(10):3072–84.

 

 

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