Michael Wäger
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen neben Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa auch unspezifische und wiederauftretende entzündliche Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Die zwei Erkrankungen unterscheiden sich grundsätzlich durch die von der Entzündung betroffenen Bereiche, wobei sich Colitis Ulcerosa primär durch eine durchgehende, oberflächliche Entzündung der Dickdarmmucosa äußert und M. Crohn unterbrochene und unregelmäßige Entzündungen aufweist und hauptsächlich das Ileum und den Dickdarm betrifft, wobei auch andere Areale des Gastrointestinaltrakts betroffen sein können. Allen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist jedoch gemein, dass sie sich durch krampfartige Unterleibsschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Blähungen äußern. Trotz umfassender und langjähriger Forschung existieren zum jetzigen Zeitpunkt weder ein detailliertes Verständnis über die Mechanismen der Krankheitsentstehung noch eine Möglichkeit der vollständigen Heilung. Genetische und epigenetische Unterschiede, generelle Störungen des Immunsystems und diverse Umweltfaktoren wie etwa Rauchen, Antibiotikaeinsatz und die allgemeine Hygiene, sind eng mit der Entstehung von Colitis Ulcerosa und M. Crohn verbunden.
Neben chirurgischen Eingriffen werden Medikamente zur Therapie von CEDs eingesetzt, die jedoch in Form von Leber- und Nierenschädigungen, Leukopenie und Pankreatitis verschiedenste Nebenwirkungen aufweisen können. Umso wichtiger sind neue Behandlungsstrategien, um dem Krankheitsbild Herr zu werden und eine Symptombesserung zu erzielen. In den letzten Jahren gerieten zunehmend die den Darm besiedelnden Mikroorganismen in den Fokus aktueller biomedizinischer Forschung, da Dysbalancen des Mikrobioms zur Ausbildung von CED beitragen können und hier effektive Möglichkeiten zur erfolgreichen Therapie vermutet werden.
In Symbiose mit dem Mikrobiom
Die Wissenschaft ist sich einig, dass der Mensch als „Wirtskörper“ in einer gewissen Symbiose mit den Mikroorganismen des Darms lebt. Er versorgt die Bakterien mit allen nötigen Nährstoffen und sichert somit deren Überleben, wohingegen das Mikrobiom essentielle ernährungsphysiologische Funktionen übernimmt und vor Pathogenen schützt. Aktuelle Forschungsergebnisse berichten außerdem davon, dass die individuellen Funktionen der Mikroorganismen wichtiger sind als die Zusammensetzung des generellen Mikrobioms. Demzufolge können Bakteriengruppen aufgrund überlappender Stoffwechselwege die Abwesenheit anderer Stämme funktionell kompensieren oder sogar untereinander synergistisch agieren. Um die Schlüsselfunktionen der Darmbakterien gewährleisten zu können, müssen diese jedoch mit ausreichend kurzkettigen Fettsäuren versorgt werden. Diese werden primär aus unverdaulichen Ballaststoffen gewonnen und in Form von Butyrat, Propionat und Acetat verstoffwechselt.
Mikrobiom und CEDs
Eine aktuelle Theorie („the bacterial penetration cycle“) besagt, dass M. Crohn als Folge einer Reihe von Ereignissen auftritt, die Veränderungen des Mikrobioms und eine erhöhte intestinale Permeabilität involvieren. Infolgedessen sollen pathogene Bakterien ans Epithel anhaften, das Immunsystem stimulieren und das Gewebe letztlich zerstören. Sowohl bei M. Crohn als auch bei Colitis Ulcerosa kommt es zu einer Verringerung der Biodiversität und Stabilität der Darmepithel- und Fäkalbakterien, wobei auch Unterschiede zwischen aktiven und inaktiven Stadien der Erkrankung beobachtet werden können. Eine besondere Rolle spielen vor allem erhöhte Konzentrationen von Enterobacteriaceae und die stark verringerte Anzahl von Clostridiales.
Nichtsdestotrotz wirken sich funktionale Veränderungen in einem stärkeren Ausmaß als Änderungen der Zusammensetzung auf die Pathogenese von CED aus. Eine Pilotstudie konnte reduzierte Spiegel diverser Stoffwechselprodukte, etwa Butyrat und Trimethylamin, bei Patienten mit CEDs feststellen, was auf Beeinträchtigungen metabolischer Funktionen bei Erkrankung hindeutet. Die reduzierten Konzentrationen von Butyrat-produzierenden Darmbakterien könnten demzufolge in das Entzündungsgeschehen von Colitis Ulcerosa und M. Crohn involviert sein, da Butyrat zahlreiche essentielle Funktionen im Körper übernimmt. Neben der Unterdrückung pro-entzündlicher Zytokine (IL-10, TNF‑α, IL-12) stellt Butyrat auch die Barrierefunktionen des Epithels sicher, weist immunmodulierende Eigenschaften auf und dient als wichtige Energiequelle für Zellen des Dickdarms.
„Manipulation“ durch Probiotika
Da herkömmliche medikamentöse Therapien bei CEDs zu keiner Heilung führen und eine Dysbiose des Darmtraktes maßgebend an der Pathogenese beteiligt ist, werden vermehrt Methoden angewendet, die als Ziel eine Modifikation des Mikrobioms haben. Über die letzten 15 Jahre waren besonders Probiotika, also nicht-pathogene, lebende Mikroorganismen, ein viel diskutiertes Thema zahlreicher Publikationen. In adäquaten Mengen aufgenommen, sollen sie zahlreiche positive gesundheitliche Eigenschaften auf den Menschen aufweisen.
Besondere Aufmerksamkeit erhalten Stämme von Lactobacillus, Bifidobacterium, E coli Nissle 1917 (EcN), Saccharomyces boulardii und VSL#3, wobei letzteres eine Mischung aus 4 verschiedenen Lactobacillus-Stämmen (acidophilus, bulgaricus, casei, plantarum), 3 Stämmen von Bifidobacterium (breve, infantis, longum) und Streptococcus thermophilus, ist. Die Relevanz von Probiotika bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen resultiert vor allem aus ihrer stimulierende Wirkungen auf die Schleimproduktion, eine Hemmung der Pathogen-Anhaftung ans Epithel und das „Ausgleichen“ einer Dysbiose. Außerdem weisen Probiotika positive Wirkungen auf die Immunregulation und Genexpression auf und verstärken die natürlichen Barrierefunktionen. Zusätzlich kommt den anti-entzündlichen Aktivitäten der Produktion kurzkettiger Fettsäuren eine bedeutende Rolle zu. In den folgenden Absätzen werden nun ausgewählte Probiotika-Stämme und deren Wirkungen auf CEDs näher beschrieben.
Auf die allgemeine Symptomatik von CEDs zeigt vor allem B. infantis positive Effekte, was in mehreren Untersuchungen bestätigt werden konnte. Neben reduzierten Schmerzen und weniger Blähungen wirkt sich eine Probiotika-Intervention mit dem genannten Stamm auch positiv auf die intestinale Motilität aus. Lactobacillus reuteri scheint vor allem bei Colitis Ulcerosa günstige Wirkungen auf die Remission aufzuweisen. Neben signifikanten Verbesserungen in klinischen, endoskopischen und histologischen Parametern können vor allem positive Wirkungen auf den generellen Entzündungszustand der Mucosa erwartet werden. Eine aktuelle Metaanalyse berichtet außerdem von einer Remissionsrate von 43,8% durch den Einsatz von VSL#3, wohingegen in der Placebo-Gruppe nur 24,8% nachgewiesen werden konnten. Diese Erkenntnisse wurden von weiteren Metaanalysen bestätigt und gelten derzeit als „state of the art“ bei der Behandlung von Colitis Ulcerosa.
Auch bei Pouchitis, einer Entzündung des künstlich angelegten Beutels (Pouch) aus Dünndarmschlingen, der bei der operativen Entfernung von Grimmdarm und Mastdarm (restaurative Proktokolektomie) infolge einer Colitis Ulcerosa geschaffen wurde, scheinen Probiotika positive Eigenschaften aufzuweisen. Bei der Prophylaxe scheinen besonders VSL#3 und Lactobacillus GG günstige Effekte innezuhaben, wohingegen bei der Remission besonders VSL#3 eingesetzt werden sollte. Auch L. acidophilus und B. lactis verringern die endoskopische und klinische Aktivität.
Obwohl auch bei M. Crohn Veränderungen des Mikrobioms auftreten, liefern Interventionen mit Probiotika inkonsistente Ergebnisse in Bezug auf die Remissionsrate und das Verhindern eines Rückfalls infolge einer chirurgischen Entfernung des betroffenen Areals. Zu dieser Erkenntnis sind auch zwei aktuelle Metaanalysen gekommen, was den Schluss zulässt, dass zum jetzigen Zeitpunkt keine wirkungsvollen Probiotika für die Therapie von M. Crohn am Markt existieren.
Präbiotika und Synbiotika
Präbiotika sind nicht-verdauliche Nahrungsbestandteile beziehungsweise Ballaststoffe, die zu einer selektiven Stimulation von Wachstum und Aktivität einer limitierten Anzahl von Dickdarmbakterien führen und die Gesundheit des Menschen verbessern können. Im Handel sind hauptsächlich verschiedene Fructo-Oligosaccharide (FOS), Inulin, Galacto-Oligosaccharide (GOS), Flohsamen und gekeimte Gerste erhältlich, die ihre positiven Eigenschaften der Produktion kurzkettiger Fettsäuren verdanken. Grundsätzlich werden Präbiotika häufig mit herkömmlichen, medikamentösen Therapien kombiniert oder gemeinsam mit Probiotika (Synbiotika) verabreicht, um so stärkere symptomlindernde Effekte zu erzielen.
Gekeimte Gerste führt beispielsweise zu einer generellen Symptomverbesserung bei Colitis Ulcerosa und resultiert in Kombination mit einer Medikation in signifikant verringerten Rezidivraten im Vergleich zu einer alleinigen medikamentösen Therapie. Auch Mischungen von FOS und Inulin, gemeinsam mit Mesalazin, führen zu einer signifikanten Reduktion der klinischen Aktivität und der fäkalen Calprotectin-Spiegel, die als Laborparameter für entzündliche Vorgänge im Darmtrakt verwendet werden. Die alleinige Gabe von Flohsamen scheint sogar gleichwertig mit einer Mesalazin-Therapie zu sein. Zur alleinigen Intervention mit Präbiotika bei Pouchitis existiert nur sehr wenig Literatur; einer kleinen randomisierten Kontrollstudie zufolge führt die Gabe von Inulin jedoch zu einer Reduktion endoskopischer und mikroskopischer Entzündungen. Widersprüchliche Studienergebnisse bei M. Crohn lassen auch hier einen geringen therapeutischen Nutzen erahnen.
Wie schon erwähnt beschreiben Synbiotika eine Kombination von Pro- und Präbiotika, um durch synergistische Wirkungen einen zusätzlichen Gesundheitsnutzen für den Menschen zu erzielen. So zeigen B. longum + eine Mischung aus FOS und Inulin bei Colitis Ulcerosa sowohl Verringerungen der klinischen Aktivität als auch günstige Wirkungen auf sigmoidoskopische und histologische Parameter. Zusätzlich können pro-entzündliche Zytokine, wie etwa TNF‑α und IL‑1, reduziert werden. Auch B. breve + GOS zeigen ähnliche Wirkungen. Synbiotika scheinen auch bei Pouchitis wirksam zu sein und führen in Form von Lactobacillus GG + FOS zu einer Remission.
Interessanterweise berichten diverse Studien von symptomlindernden Wirkungen von Synbiotika bei M. Crohn, welche durch die alleinige Gabe von Prä- oder Probiotika nicht nachgewiesen werden konnten. Eine Kombination aus B. breve, B. longum, Lactobacillus casei + Flohsamen führte demzufolge zu einer Remissionsrate von 70 Prozent; andere Untersuchungen berichten zudem von entzündungslindernden Effekten.
Weiterer Forschungsbedarf
Die Forschung im Bereich Prä- und Probiotika hat über die letzten Jahre substantiell zugenommen, was primär auf das bessere Verständnis der Rolle des menschlichen Mikrobioms bei Gesundheit und Krankheit zurückgeführt werden kann. Obwohl im Bereich chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und Probiotika zahlreiche Metaanalysen vorhanden sind, wird genau dieser Umstand von verschiedenen Forschungsgruppen kritisiert, da viele Untersuchungen selten zwischen Probiotika-Stämmen und dem Erkrankungsstadium des Patienten unterscheiden, was zu Heterogenität und zum Teil ausbleibendem Studien-Outcome führen kann. Einheitliche Standards und eine strikte Trennung nach Probiotika-Stämmen würden diesem Umstand entgegenwirken und klarere Aussagen über die viel versprechenden Mikroorganismen zulassen.
Michael Wäger, BSc, Ernährungswissenschafter, Biogena Wissenschaftsteam, Biogena Naturprodukte GmbH & Co KG, Millergasse 35, 1060 Wien
Referenzen:
1. Serban D. E. 2015. Microbiota in Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis and Therapy: Is It All About Diet? Nutr Clin Pract. 30(6):760–79.
2. Martinez R. C. et al. 2015. Scientific evidence for health effects attributed to the consumption of probiotics and prebiotics: an update for current perspectives and future challenges. Br J Nutr.1–23.
3. Didari T. et al. 2015. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: Updated systematic review with meta-analysis. World J Gastroenterol. 21(10):3072–84.