Udo Maid-Kohnert
Bei epigenetischen Mechanismen geht es um den räumlichen Zugang zur genetischen Information und Phänomen, dass sie Aktivitätsmuster vorhandener Gene durch äußere Faktoren bereits während der Schwangerschaft und in bestimmten kritischen Zeitfenstern der Individualentwicklung „geprägt“ werden können. Durch diese Prägung kann das „metabolische Schicksal“, z.B. das Risiko für Übergewicht, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus des Organismus für einen langen Zeitraum bestimmt werden.
Stellen Sie sich vor, Sie hätten Tausende von Kochbüchern nach Länderküchen sortiert und in unterschiedlichen Räumen verwahrt. Nur wenn Sie den Schlüssel zum Raum „Italien“ bekommen, klappt es mit der mediterranen Küche. Haben Sie nur den Schlüssel für Skandinavien, gibt es eben vermehrt „Köttbullar“. Auf DNA-Ebene übertragen: Die DNA, welche abgelesen werden soll, darf nicht so dicht verpackt sein, dass sie nicht abgelesen werden kann.
In den Medien bekannt wurde das Forschungsgebiet der Epigenetik durch Untersuchungen in den Niederlanden an rund 900 Nachkommen untergewichtiger und mangelernährter Frauen, welche nach dem Hungerwinter 1944 zur Welt gekommen waren. Sie litten im Erwachsenenalter deutlich öfter an Herz-Kreislauf-Erkrankungen als ihre Altersgenossen und hatten häufiger Brustkrebs sowie Übergewicht. Die Lebenssituation der Mütter zur Zeit der Schwangerschaft hatte also Auswirkungen auf Krankheitsrisiken der Nachkommen. Noch verblüffender war ein weiterer Befund: Frauen, die bei Kriegsende mit geringem Geburtsgewicht zur Welt gekommen waren, hatten später selbst Kinder mit relativ geringem Geburtsgewicht. Die „metabolische Prägung“ wirkte demnach bis in die Enkelgeneration fort (Roseboom et al. 2006). Da gerade die epigenetischen Mechanismen in unmittelbarem Zusammenhang mit der Ernährungsweise und dem Ernährungsstatus stehen, wird teilweise auch von Nutriepigenomik gesprochen (Barth & Döring 2010).
Darwin & LamarckNach den Vorstellungen der klassischen Genetik hat die Umwelt keinen unmittelbaren/zeitnahen Einfluss auf die gespeicherte Erbinformation. Genetische Veränderungen geschehen ungerichtet, es überleben die „zufällig“ am besten angepassten Organismen (Darwinismus). Epigenetische Phänomene weisen nun darauf hin, dass Umwelt-/Lebensbedingungen nicht nur das Muster der genetischen Aktivität eines Organismus beeinflussen, vielmehr können diese Modifikationen auch an seine Nachkommen vererbt werden. Zumindest in gewissem Umfang gibt es also eine „Vererbung erworbener Eigenschaften“ (Lamarckismus).
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Überlappende Begriffe
Epigenetik ist ein noch sehr junges Forschungsgebiet. Damit hängt zusammen, dass es in diesem Bereich eine Reihe ähnlicher Begriffe mit z.T. überlappender Bedeutung gibt.
Metabolische Programmierung (auch Metabolische Prägung): Beschreibt den Einfluss spezieller Stoffwechselsituationen, aber auch von psychischem Stress auf langfristige Aktivitätsmuster der Gene. Beispiele sind sensible Phasen der Schwangerschaft (Gestationsdiabetes!) und beim frühen Neugeborenen, die sich auf das Risiko für Übergewicht und Diabetes mellitus im Erwachsenenalter auswirken können. Ein Erklärungsansatz ist, dass in bestimmten kritischen Phasen der frühkindlichen Entwicklung die „Sollwerte“ für bestimmte Stoffwechselparameter (Blutzucker, Stresshormon Cortisol u.a.) eingestellt werden, indem z.B. über DNA-Methylierung ein spezifisches Gen-Aktivitätsmuster festgelegt wird. Mehr dazu unter www.metabolic-programming.org.
Perinatale Programmierung/Prägung: Beschreibt die Tatsache, dass es kritische Zeitfenster (perinatal = um den Geburtstermin herum) gibt, in denen prägende/programmierende Einflüsse besonders wirksam sind.
Genomische Prägung (genomic imprinting): Die Aktivität eines Gens kann – entgegen den klassischen Mendelschen Vererbungsregeln – davon abhängig sein, ob es vom väterlichen oder mütterlichen Chromosom stammt. So können z.B. väterliche oder mütterliche Allele durch Methylierung komplett abgeschaltet werden. Dann spricht man von Gen-Silencing. Erst bei der Bildung der Keimzellen (Spermien, Eizellen) wird die Prägung zunächst gelöscht und dann, auch abhängig von aktuellen Umweltsignalen, wieder neu aufgebaut.
Barker-Hypothese: Barker und Kollegen (Hales & Barker 1992) beobachteten einen Zusammenhang zwischen einem geringen Geburtsgewicht mit vermehrtem Auftreten von Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom im späteren Erwachsenenalter. Möglicherweise entwickelt der Organismus bei frühen Mangelsituationen kompensatorische Mechanismen („thrifty phenotype“), die lebenslang nachwirken (also ein Beispiel für metabolische Programmierung).
Bisher bekannte Mechanismen
Epigenetik befasst sich mit Mechanismen zur Regulation der genetischen Aktivität, die bewirken, dass Individuen mit „gleichen“ Genen (auf Ebene der DNA-Sequenz) dennoch unterschiedliche physiologische Aktivität (z.B. Grundumsatz, Blutzuckerregulation) aufweisen können. Diese Mechanismen überlagern die bekannten Regeln der klassischen Genetik (griech. epi = über). Zumindest einige epigenetische Markierungen können an die Nachkommen-Generationen weitergegeben werden. Bisher bekannte Mechanismen der Epigenetik sind: Histon-Modifikation, DNA-Methylierung und mikro-RNA.
Histon-Modifikation
Die aus 8 Untereinheiten (Oktamer) bestehenden Histonproteine gleichen Garnspulen, um die die DNA in etwa zwei Windungen gewickelt ist. Dies bewirkt u.a. eine starke Verkürzung des langen DNA-Fadens. Tausende von Histon-Oktameren bewirken eine perlschnurartige Struktur der DNA. Diese Perlschnüre können nun weiter verdrillt und die einzelnen Histon-Perlen (so genannte Nukleosomen) durch einen weiteren Histontyp eng aneinandergeklammert werden. Bis hierher ist der Prozess für die Zelle kurzfristig reversibel: Jeweils benötigte Bereiche werden aufgelockert, die Information abgelesen und anschließend wieder verpackt. Das eng verdrillte Chromatin kann jedoch durch weitere Proteine in seiner Struktur fixiert werden. Damit haben die Proteine zur Transkription keinen Zugang mehr, darin enthaltene Genbereiche sind abgeschaltet.
Dieses An- und Abschalten wird durch Anfügen von Acetyl‑, Methyl- und Phosphatgruppen an Aminosäurereste der Histonproteine gesteuert.
- Viele Acetylierungen unterbinden die weitere DNA-Verdichtung, die Gene bleiben aktiv.
- Viele Methylierungen sind das Signal für „Verpacken und Abschalten“. Die Methylierung wirkt teilweise indirekt, indem sie die Deacetylierung der Histone fördert.
Aus dem Acetylierungs- und Methylierungsgrad von Chromatin (= DNA + Histonprotein) lassen sich daher Rückschlüsse auf die Aktivität des Chromosomenabschnitts ziehen.
DNA-Methylierung
Damit ein Gen aktiv (exprimiert) werden kann, müssen verschiedene Proteine an die DNA binden können. Sowohl regulatorische Proteine als auch die RNA-Polymerase, das zentrale Enzym der Transkription, müssen freien Zugang zur DNA-Doppelhelix haben. Durch Anfügen von Methylgruppen an Cytosinbasen der DNA ändert sich deren Ladungsmuster und Proteine können entweder gar nicht oder zumindest schlechter, teilweise aber auch besser binden. Im Extremfall können durch diesen Mechanismus Gene komplett abgeschaltet werden (Gen-Silencing). Da die Methylierungsmuster selbst einen Informationsgehalt haben, stellt sich die Frage, wie diese während der Zellteilung an die Nachkommenzellen weitergegeben werden. Dies geschieht über spezielle Enzyme, die so genannten Erhaltungs-Methylasen (DNA-Methyltransferasen Typ 1, DNMT1). Da im Zuge der „semikonservativen Replikation“ ein Strang der DNA sein Methylierungsmuster behält, können die Erhaltungs-Methylasen dieses Muster als Vorlage nutzen und das komplette Methylierungsmuster wieder herstellen.
micro-RNA
Der Begriff micro-RNA (miRNA) beruht auf der sehr geringen Länge der miRNAs, die in der Regel zwischen 21 und 23 Nukleotiden beträgt. miRNAs werden über einen äußerst komplexen Prozess aus deutlich größeren RNA-Vorstufen (bis zu mehrere Tausend Nukleotide) gebildet. Sie kodieren nicht für Peptide, sondern lagern sich komplementär an das Ende proteincodierender mRNAs an. Hierdurch verändert sich deren räumliche Struktur, was dazu führt, dass diese mRNAs schlechter oder besser in Protein übersetzt oder gar noch vor der Translation abgebaut werden.
Die jeweiligen Konzentrationen unterschiedlicher miRNAs einer Zelle sind sehr spezifisch für Entwicklungsphasen der Zelle bzw. des Gewebes/Organs. Möglicherweise lässt sich über den miRNA-Gehalt in Spermien- und Eizellen teilweise erklären, wie epigenetische Information an die nächste Generation weitergegeben werden kann: Da die miRNA beeinflusst, welche Proteine als erstes und mit welcher Rate translatiert werden, könnten sie, neben den oben beschriebenen Erhaltungs-Methylasen, ein Mechanismus der perinatalen Programmierung sein (Haifeng et al. 2013).
Methylgruppen-Donatoren
Folat, Vitamin B12 und v.a. das Stoffwechselintermediat S‑Adenosyl-Methionin (SAM) sind wichtige Methylgruppen-Donatoren im Stoffwechsel. Hierauf basieren Überlegungen zu methylgruppenreichen Kostformen, die das Methylierungsmuster der DNA und damit die Genaktivität beeinflussen. Im Tierexperiment konnte das Auftreten von Adipositas und Diabetes mellitus bei einem hierfür veranlagten Mäusestamm allein durch ein Vitamin B12- und folsäurreiches Futter unterdrückt werden. Der Clou: Die Diät wurde trächtigen Mäusen verabreicht, die Auswirkung betraf deren Nachkommen (Waterland & Jirtle 2003).
Die Einfachheit dieses „Genschalters“ wirft aber sogleich eine Frage auf: Wie kann allein die Verfügbarkeit von Methyl-Donatoren die enorme Zahl unserer Gene und die komplexen zeitlichen Abläufe der Embryonal- und Fetalentwicklung korrekt steuern? Sicher ist, dass hierbei das zeitliche Aktivitätsmuster der Gene, z.B. im Zuge der fetalen Organentwicklung eine Rolle spielt. So gibt es während der Schwangerschaft und in der frühkindlichen Entwicklung kritische Zeitfenster („Die Chance der ersten Tausend Tage“), in denen z.B. die Verfügbarkeit von Glukose, aber auch von B‑Vitaminen einen langfristig wirkenden Einfluss auf das Aktivitätsmuster der Gene hat. Das Phänomen wird als perinatale (metabolische) Programmierung bezeichnet.
Der Bedeutung einer ausreichenden Folat-Konzentration im Blut der Mutter auf die gesunde Entwicklung des Feten tragen die aktuellen D‑A-CH-Referenzwerte zu Folat Rechnung. Es gibt neuerdings auch Hinweise darauf, dass eine ausreichende Folatversorgung väterlicherseits ebenfalls relevant ist. Möglicherweise werden, abhängig vom Folatgehalt der Ernährung, epigenetische Markierungen auf der DNA der Spermien angelegt (Lambrot et al. 2013).
Dr. Udo Maid-Kohnert, 35415 Pohlheim, Deutschland; E‑Mail mpm.maid@t‑online.de
Literatur (Auszug):
Barth C, Döring F (2010) Nutriepigenomik. Interview. Ernährungs Umschau 57(6): 325–326
Haifeng D, Jianping L, Lin D et al. (2013) MicroRNA: function, detection, and bioanalysis. Chem Rev 113(8): 6207–6233
Hales CN, Barker DJ (1992) Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 35: 595–601
Lambrot R, Xu C, Saint-Phar S et al. (2013) Low paternal dietary folate alters the mouse sperm epigenome and is associated with negative pregnancy outcomes. Nat Commun 4:2889. DOI: 10.1038/ncomms3889
Roseboom T, de Rooij S, Painter R (2006) The Dutch famine and its long-term consequences for adult health. Early Hum Dev 82: 485–491
Waterland RA, Jirtle RL (2003) Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Mol Cell Biol 23(15): 5293–5300